La era de los triples agonistas

La semaglutida puso el mercado patas arriba. No solo el financiero, sino también el biotecnológico.

Este análogo del GLP-1 demostró que la diabetes podía ser controlada y el sobrepeso erradicado con una inyección a la semana. Todo con unos efectos secundarios tolerables y un perfil de seguridad magnífico.

Pero esto no era suficiente. Mr. Market quería más.

Luego llegó la época de los dobles agonistas, en la que nos encontramos ahora:

• Novo Nordisk con la Cagrilintida y la Amicretina.
• Eli Lilly con la Tirzepartida.

Moléculas que no sólo atacan al receptor de GLP-1, sino a receptores adicionales que provocan pérdida de peso adicional. Y no hablamos de perder 1 kg al mes. Los pacientes que han probado estos medicamentos experimentan una pérdida de peso media del 20 %.

La lógica nos diría que esto debería ser suficiente, ¿no? ¿Es realista, o incluso sano, perder peso más rápido? ¿Para qué?

Estas compañías piensan que no es suficiente. Que podemos ir un paso más allá. Que podemos no solo atacar 2 receptores a la vez, sino hasta 3:

• El receptor de GLP-1.
• El receptor de GIP.
• Y ahora también el receptor de Glucagón.

Comienza ahora la era de los triples agonistas (denominados GGG), y será objeto de este artículo analizarlos y compararlos. ¿De quién estaremos hablando?

• De la Retatrutida de Eli Lilly.
• Del NN1706 y UBT251 de Novo Nordisk.
• De la Efocipegtrutida de Hanmi Pharmaceuticals.

Al lío.

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La ciencia tras el triple agonismo

Cada uno de los receptores que atacan estos fármacos tienen distintos efectos sobre el organismo:

Efectos del receptor de GLP-1 (GLP-1R)

• Supresión del apetito
• Estimulación de la secreción de insulina
• Inhibición de la secreción de glucagón
• Ralentización del vaciado gástrico

Efectos del receptor de GIP (GIPR)

• Estimulación de la secreción de insulina
• Incremento de la supervivencia de las células $\beta$ del páncreas
• Aumento de la captura de glucosa en el tejido adiposo (lipogénesis)

Funciones del receptor de Glucagón (GCGR)

• Incremento de los niveles de glucosa en sangre
• Estimulación de la liberación de grasas desde el tejido adiposo
• Aumento del gasto energético

A priori, las funciones del GLP-1 y GIP son antagónicas a las del glucagón.

Por un lado, tenemos dos hormonas (GLP-1 y GIP) que estimulan la reducción de glucosa en sangre y al almacenamiento de energía, mientras que por el otro, el glucagón fomenta el gasto energético y la liberación de glucosa.

¿Cómo casa que un triple agonista tenga efectos netos positivos sobre la pérdida de peso?

La respuesta parece estar en una visión clásica incompleta de las funciones del glucagón.

Glucagón 2.0

La visión clásica del glucagón es que es la antítesis de la insulina. Según esta teoría, el glucagón se libera cuando los niveles de glucosa en sangre disminuyen, lo que induce a tejidos como el hígado a liberar glucosa, al tejido adiposo a liberar ácidos grasos, y al músculo a degradar glucógeno. En conjunto, estas acciones contribuyen a mantener unos niveles de glucosa estables para que el organismo funcione correctamente.

De acuerdo con esto, diseñar un fármaco que active al GCGR parecería contraintuitivo: estaríamos forzando al cuerpo a incrementar los niveles de glucosa en un paciente diabético que ya de por sí tiene exceso de glucosa en sangre.

No obstante, la comprensión del glucagón ha evolucionado en que no sólo incrementa los niveles de glucosa en sangre ¹. También:

• Induce la quema de grasas (lipolisis, oxidación de ácidos grasos y cetogénesis).
• Incrementa la temperatura corporal (un proceso conocido como termogénesis).
• Incrementa el consumo energético del organismo.
• Aumenta la saciedad y reduce la ingesta de alimentos.

Estas nuevas funciones SÍ que lo vuelven una diana farmacológica interesante.

La única limitación sería el problema de la elevación de la glucosa. Es decir, en teoría un análogo del glucagón podría ser efectivo para combatir la obesidad, pero no la diabetes. En teoría. Veremos por qué esto no es así.

De esta manera, un triple análogo de GLP-1, GIP y Glucagón tendría efectos sinergísticos para fomentar la pérdida de peso: mimetizar el GLP-1 y el GIP es esencial para mejorar el metabolismo de la glucosa, reducir el apetito y provocar pérdida de peso; pero incluir el agonismo al glucagón es necesario para conseguir incrementar el gasto energético, promover la pérdida de grasa y llevar la pérdida de peso un paso más allá.

Fuente: Hanmi Pharmaceutical

Además, contamos con la ventaja de que el glucagón comparte muchas características estructurales con las incretinas como el GLP-1 y el GIP (no en vano, provienen del mismo gen). Por tanto, basta con hacer ligeras modificaciones al péptido para conseguir que active los 3 receptores simultáneamente.

A continuación, comparto un ejemplo de un triple agonista que fue probado con éxito en modelos animales ². En la estructura se aprecian modificaciones comunes en los agonistas de GLP-1, como los aminoácidos Aib o el ácido graso. Lo interesante es observar cómo muchos de los aminoácidos de la estructura sirven para activar más de un receptor, lo que disminuye el tamaño de la molécula y permite combinar los agonistas en una sola molécula. La adición del extremo C-terminal de la exendina era por motivos de solubilidad de la molécula.

Por tanto, la evidencia científica nos dice que un triple agonista es posible e interesante.

¿Un posible problema para Novo Nordisk?

La ciencia en la que se basan los triples agonistas es que, estimulando el receptor de glucagón, podemos conseguir potencia adicional para perder peso. De ser esto cierto, plantearía un problema para Novo Nordisk.

Novo Nordisk está apostando fuerte por desarrollar análogos de la amilina, como la Cagrilintida, pero una de las funciones de estos análogos es precisamente la de inhibir la secreción de glucagón. Esto choca frontalmente con la tesis de que estimular la vía del glucagón es bueno para perder peso. Parece que alguien se está equivocando, aunque los ensayos clínicos son prometedores para ambas estrategias…

Ahora, lo interesante desde un punto de vista inversor: ¿qué fármacos en desarrollo tienen el mayor potencial de éxito?

Retatrutida

Empezamos con la Retatrutida de Eli Lilly, que lleva cierta ventaja respecto a sus competidores.

La Retatrutida (también conocida como LY3437943) es un triple agonista del GLP-1, GIP y el Glucagón indicada para el sobrepeso como inyección subcutánea semanal.

Esquema del modo de actuación de distintos análogos de GLP-1³.

Lilly partía con ventaja a la hora de desarrollar un triple agonista, ya que la Tirzepatida ya combinaba un agonista dual del GLP-1 y el GIP (a diferencia de Novo Nordisk con CagriSema y la Amicretina). Este fármaco busca ir un paso más allá. Y vaya si lo consigue.

Evidencia preclínica

Como forma de medir la potencia de la Retatrutida, aporto algunos datos de la concentración de fármaco necesaria para activar cada receptor:

Receptor	Retatrutida EC50 (nM, SEM)	Ligando endógeno EC50 (nM, SEM)
GCGR	5.79 (0.28)	1.97 (0.04) (glucagón humano)
GIPR	0.0643 (0.0037)	0.574 (0.026) (GIP)
GLP-1R	0.775 (0.041)	0.312 (0.007) (GLP-1)
Nota: un EC50 menor indica mayor afinidad.

Los datos indican que la Retatrutida es más afín por el GIPR que el propio ligando endógeno, mientras que su afinidad es ligeramente inferior a la del GLP-1 y el glucagón endógenos. No obstante, pese a tener menor afinidad es capaz de activar ambos receptores y generar respuestas intracelulares a concentraciones en el rango nM y pM, que están en línea con lo que se espera de este tipo de péptidos.

Sorprendentemente, la administración de distintas dosis de Retatrutida en ratones tiene efectos positivos sobre la glucosa en sangre y consigue reducir sus niveles. Al ser un agonista parcial del GCGR, la activación de este receptor no tan potente como la de los otros receptores que sí disminuyen los niveles de glucosa, por lo que el balance neto es positivo.

En términos de eficacia, la administración de Retatrutida a ratones obesos (DIO mice) tiene efectos muy positivos en varios parámetros, sobre todo a altas dosis:

• A, B y C: Reduce el peso de los ratones (y la ingesta calórica, aunque de manera transitoria).
• D, E y F: Reduce en mayor medida el porcentaje de grasa respecto al músculo, lo que contribuye a preservar mayor masa muscular. Este punto es importante ya que uno de los problemas de los análogos de GLP-1 es que favorecen la pérdida de peso de manera indiscriminada, ya sea grasa o músculo.
• G y H: Reduce los niveles de glucosa en sangre Y los de insulina, lo que podría indicar que incrementa la sensibilidad a insulina de los tejidos.

Honestamente, los datos preclínicos son espectaculares.

Estructura

La estructura de la Retatrutida consiste en un único péptido de 39 aminoácidos originado a partir del GIP endógeno y modificado para incrementar su afinidad al GLP-1R y GCGR⁴. No tiene nada que no hayamos explicado ya con anterioridad al hablar de la Semaglutida. Estructura de la Retatrutida.

En un estudio paralelo se obtuvieron las estructuras de la Retatrutida unida a cada uno de los receptores³. En la siguiente imagen se puede observar la Retatrutida embebida dentro del bolsillo hidrofóbico de GLP-1R (azul), GIPR (verde) y GCGR (violeta):

Este estudio demostró además que la clave de la Retatrutida es la disposición de los aminoácidos:

Secuencias comparativas de los ligandos endógenos de los receptores y varios análogos comerciales.

Si nos fijamos en la comparativa veremos:

• En la región N-terminal (a la izquierda) los aminoácidos apenas varían entre moléculas. Esto significa que es una zona de reconocimiento de los péptidos altamente conservada entre los 3 receptores, ya que todos necesitan que la molécula contenga esos aminoácidos para poder reconocerla.
• En cambio, la región intermedia de la molécula admite mucha más variación y flexibilidad, que en el caso de la Retatrutida se aprovecha para permitir un reconocimiento laxo por los 3 receptores.

Por tanto, la evidencia preclínica parece ser bastante clara.

Una búsqueda rápida en Pubmed nos aporta más de 88 artículos relacionados con la Retatrutida. Aunque la mitad sean de revisiones, eso nos deja con 40 artículos originales donde se ha examinado la eficacia de la Retatrutida. Una prueba adicional de que el fármaco funciona.

Evidencia clínica

La Retatrutida de Lilly lleva cierta ventaja respecto a la de otros triples agonistas.

Ensayos de fase 1

Dos ensayos de fase 1 en pacientes con obesidad y diabetes (NCT03841630⁴ y NCT04143802⁵) aportaron pruebas de que la Retatrutida era generalmente bien tolerada y segura. Lo interesante son los datos preliminares sobre eficacia que también se testaron. Los pacientes que recibieron al menos una dosis de retatrutida mostraron:

• Normalidad en los niveles de glucosa en sangre, lo cual era algo que preocupaba con el triple agonismo.
• Reducciones significativas en el peso corporal aun con una dosis baja del compuesto.
• Disminución del apetito.
• Disminución de la presión sanguínea, algo también común con la semaglutida.
• Reducción de los niveles de hemoglobina glicosilada.
• Finalmente, una reducción en los niveles de triglicéridos en sangre y un aumento de los cuerpos cetónicos. Este será uno de los efectos secundarios nuevos atribuidos al receptor del glucagón que deberá ser vigilado en futuros ensayos para evitar el riesgo de cetoacidosis.

Respecto a los efectos secundarios: lo típico de estos fármacos. La mayoría de los pacientes reportaron molestias de carácter gastrointestinal, pero ninguna severa.

Ensayos de fase 2

3 ensayos de fase 2 son los que se han realizado para testar la Retatrutida (NCT04881760⁶ para la obesidad, NCT04867785⁷ para la diabetes y ⁸ para el hígado graso).

Poco tengo que decir de ellos, los resultados hablan por sí solos.

Este es el perfil de pérdida de peso de los pacientes con obesidad:

La Retatrutida consigue reducir el peso corporal un ~24% a las 48 semanas. Remarco también que, con dosis de 8 mg de Retatrutida, el 90 % de los pacientes reportaban una pérdida de peso superior al 10 %.

Por comparación con otros fármacos, aunque resulte algo complicado por la diferencia de semanas:

Fármaco	Pérdida de peso	Fase clínica
Retatrutida	24 % en 48 semanas	Fase 2
Tirzepatida	22 % en 72 semanas	Fase 3
CagriSema	22 % en 68 semanas	Fase 3
Amicretina	22 % en 36 semanas	Fase 2a

A priori, si comparamos los perfiles de la Retatrutida y la Tirzepatida, ambas siguen unas curvas de pérdida de peso similares, aunque es posible que la Retatrutida siga mejorando en semanas posteriores. No obstante, llama la atención que parece existir una barrera en torno al 20 % de pérdida de peso para todos estos fármacos y que la carrera es por ver quién lo consigue antes. La amicretina de Novo parece ser la ganadora en este aspecto, aunque los datos son todavía muy escasos.

En mi opinión, poco importa si es un 18, un 20 o un 22 %. Deberíamos centrarnos más bien en reducir los efectos secundarios para incrementar la adherencia del paciente al tratamiento. Y precisamente esta es una de mis preocupaciones con la Retatrutida: algunos pacientes, los suficientes como para llamar la atención, reportan un incremento de la frecuencia cardiaca e incluso arritmias. Existe evidencia de que el glucagón tiene la capacidad de incrementar el latido cardiaco, por lo que tiene sentido que usar un agonista de esta molécula tenga el mismo efecto. Este incremento en el latido cardiaco parece mantenerse elevado durante el tratamiento, por lo que creo que es un potencial peligro y una cuestión a vigilar, sobre todo porque podría reducir el número de pacientes aptos para ser tratados con este fármaco. Continuemos con el resto de ensayos.

Los datos del ensayo en obesidad ofrecen cifras similares, y un buen perfil de reducción de la hemoglobina glicosilada en sangre. El artículo no está disponible en acceso abierto, así que no puedo aportar información gráfica al respecto.

Sin embargo, si puedo ofrecer una comparación respecto a otras terapias⁹:

Por último, es curioso, pero tiene sentido, que la Retatrutida se haya probado también como remedio contra el hígado graso

Hígado graso

El hígado graso es una condición donde ocurre una acumulación excesiva de grasa en los hepatocitos, las células del hígado.

Las causas pueden ser múltiples, y de hecho, ni los médicos ni los científicos se ponen de acuerdo con la nomenclatura. Los siguientes términos están todos relacionados con el hígado graso, atendiendo a las causas y/o consecuencias de padecerlo: MASLD, MASH, metALD o ALD. Todo son formas o manifestaciones del hígado graso.

Las consecuencias de padecer hígado graso es que, a largo plazo, puede desencadenar en cirrosis hepática y una pérdida de función de este órgano. Y eso no es algo que quieres que pase.

Pero lo interesante es que está muy asociado a una alimentación incorrecta, ya sea por un consumo excesivo de alimentos o de alcohol. Por tanto, un porcentaje significativo de pacientes con obesidad y/o diabetes padecen también de hígado graso.

¿Por qué este interés por el hígado graso al emplear triples agonistas?

Porque la acción combinada del agonismo de GLP-1, GIP y glucagón mejora la sensibilidad a la insulina del hígado, reduce la síntesis de lípidos en él, y fomenta que se degraden los lípidos que almacena.

Los pacientes tratados con Retatrutida mostraron una disminución significativa de la grasa en el hígado y en tejidos viscerales, lo cual puede darnos una pista sobre una ventaja adicional de la Retatrutida. El dato no es nada desdeñable: estamos hablando de reducir en hasta un 85 % la grasa en este órgano.

En resumen, los datos clínicos hasta el momento parecen ser muy buenos. Es cierto que el tema de los efectos adversos cardiacos son una cuestión a vigilar, pero todo apunta y apoya que se continúe el desarrollo clínico de este fármaco. Los ensayos de fase 3 (serie TRIUMPH) de Eli Lilly ya están en proceso, pero no tendremos resultados hasta al menos mediados de 2026.

¿Y la competencia? Pues digamos que ni está, ni se la espera. El resto de triples agonistas están aún en pañales, con Novo Nordisk como único posible aspirante.

NN1706

Estamos acostumbrados a que los análogos de GLP-1 sean un éxito. Pues bien, este es el ejemplo de lo fácil que es que las cosas salgan mal.

Novo Nordisk estaba desarrollando el fármaco NN1706 como un triple agonista de GLP-1R/GIPR/GCGR ¹⁰. En el mismo estudio donde se describe el compuesto, ya nos dejan caer lo importante de regular la potencia hacia cada receptor: el fármaco debía ser un potente activador de los GLP-1R y GIPR, pero sólo debía activar al GCGR débilmente para evitar efectos secundarios indeseados.

Estructura de NN1706.

Evidencia preclínica

Los datos de eficacia mostraban que el péptido parecía estar diseñado adecuadamente. La potencia para activar tanto GLP-1R como GIP era elevada y similar, mientras que el GCGR se activaba con dosis mucho más altas de péptido:

Potencia de NN1706 respecto al ligando original para activar cada receptor. Cuanto más alto es el número, menos potencia tiene el compuesto para cada receptor concreto.

En los experimentos preclínicos, la administración de NN1706 en ratones parecía cumplir con lo que prometía:

• Disminución del peso corporal (casi un 40 % en 1 mes).
• Disminución de la ingesta de comida.
• Mejora del procesamiento y almacenamiento de la glucosa.
• E incluso un incremento en el gasto energético.

Sin embargo, aquí aparecieron las primeras señales de alarma: al medir la frecuencia del latido cardiaco en ratas expuestas a NN1706, se observaba un incremento significativo del latido cardiaco entre 4 y 12 horas tras la administración del fármaco. Si bien es cierto que este efecto se reducía tras inyecciones en días sucesivos, no resultaba tranquilizador.

Placebo en gris, dosis crecientes de NN1706 en azul.

Aun así, se decidió continuar los ensayos. Tampoco me sorprende, ya que a la Retatrutida de Lilly le ocurría exactamente lo mismo.

Un estudio posterior en macacos ratificó estos resultados y mostró que la pérdida de peso que producía NN1706 era principalmente debida a una pérdida de materia grasa, aunque el músculo también se veía ligeramente afectado. Sin embargo, vuelve a aparecer el mismo problema: los macacos sufrían un incremento en la frecuencia de pulsaciones cardiacas tras la administración del compuesto que perdura durante 20 horas. Esto sería otro aviso de peligro si no fuera porque parece que, a medida que pasaban los días e incluso con inyecciones repetidas, este fenómeno dejaba de suceder y el latido cardiaco volvía a la normalidad. Parecía que los ensayos en humanos podían comenzar.

Evidencia clínica

Ensayos de fase 1

Dos ensayos de fase 1 (NCT03095807 y NCT03661879) fueron llevados a cabo para determinar la seguridad del compuesto en humanos.

En el primer ensayo, se administró una única dosis del fármaco y se observó a los pacientes durante 1 semana. Los resultados fueron preocupantes:

• Para empezar, de todas las dosis que tenían planeadas probar (desde los 5 ug a los 2 mg), tuvieron que parar en los 300 ug porque un paciente comenzó a presentar demasiados efectos adversos de índole gastrointestinal.
• El compuesto se degradaba en apenas unas horas, por lo que era necesario administrarlo diariamente, algo que no creo que fuera a fomentar la adherencia de los pacientes.
• El aumento en la frecuencia cardiaca volvía a aparecer: se observaron hasta 30 latidos por minuto adicionales en los grupos tratados frente al placebo en el primer día tras la inyección.

Simplemente con estos datos, yo habría detenido los ensayos clínicos. Pero es que el siguiente ensayo fue incluso peor.

En el segundo ensayo, se probaron distintas dosis diarias de NN1706 durante 10 semanas. Los datos de pérdida de peso fueron prometedores, con algunos pacientes perdiendo hasta un 8 % de peso en apenas 10 semanas. Este dato se acercaba al de la Retatrutida, pero los problemas aparecieron de nuevo: Dejo aquí algunos datos:

• De todas las concentraciones que esperaban probar, tuvieron que parar en la dosis de 150 ug porque 3 pacientes sufrieron un bloqueo atrioventricular (en cristiano, que una parte del corazón dejó de latir, poca cosa).
• Otros 4 participantes tuvieron que dejar el estudio por problemas cardiacos similares. En el resto de pacientes, el incremento en la frecuencia cardiaca era también significativo durante la duración del estudio.

Creo que no es necesario dar más explicaciones sobre por qué este fármaco dejó de desarrollarse.

Lección aprendida

El fracaso del NN1706 nos deja una lección muy importante:

Que no el fármaco más potente es siempre el mejor.

Los datos preclínicos del NN1706 destrozaban a los de la Retatrutida, pues la dosis necesaria para activar a los receptores de GLP-1/GIP/Glucagón estaba en un orden de magnitud por debajo en el caso del NN1706:

Receptor	Ligando endógeno EC50 (nM)	Retatrutida EC50 (nM)	NN1706 EC50 (nM)
GCGR	1.97	5.79	0.0105
GIPR	0.574	0.0643	0.0035
GLP-1R	0.312	0.775	0.0022

Recordemos que, a más pequeño el número, menos concentración de fármaco es necesaria para activar el receptor, por lo que es más potente.

NN1706 era muchísimo más potente que la Retatrutida. Por esa misma razón, en los ensayos clínicos se usaban dosis de NN1706 de entre 5 ug y 2 mg, mientras que para la Retatrutida las dosis iban desde los 100 ug hasta los 6 mg.

Pero es que eso no era suficiente. Además de necesitarse inyectar diariamente, lo cual siempre es un inconveniente para los pacientes, NN1706 incrementaba el latido cardiaco en hasta 30 pulsaciones por minuto. Si nos remitimos a los estudios de la Retatrutida, veremos que el incremento en la frecuencia cardiaca era de solo 10 latidos por minuto aun con inyecciones sucesivas, y que este latido se estabilizaba pasadas 24 semanas:

Por tanto, si algo nos deja el estudio de NN1706 es que no solo cuenta la eficacia a la hora de diseñar un fármaco, y es preferible un fármaco “menos” potente pero más seguro, a un fármaco superpotente que no puedes usar porque te cargas al paciente.

Y ahora, ¿qué le queda a Novo Nordisk? Un usuario en Twitter ha encontrado que Novo Nordisk podría estar desarrollando un triple análogo de GLP-1, GIP y Amilina en vez de Glucagón con la finalidad de potenciar el efecto saciante del fármaco ¹¹. Sin embargo, aún quedaría mucho para ver resultados de este análogo, motivo por el cuál Novo Nordisk se podría haber interesado por UBT251.

UBT251

UBT251 es un triple agonista desarrollado por United Laboratories, una subsidiaria de la empresa china United Biotechnology.

Por ello, en marzo de 2025 conocimos queNovo Nordisk había llegado a un acuerdo con la empresa para llevar a cabo el desarrollo clínico de UBT-251 en todo el mundo (excluyendo China) a cambio de 2.000 M$ (200 M pagados al contado y el resto pendiente de cumplir ciertos hitos en el desarrollo) y ciertas regalías por los potenciales ingresos del fármaco ¹².

En esta misma publicación se indicaba que se había realizado con éxito un ensayo fase 1b en China (CTR20232997). 36 adultos con obesidad o sobrepeso habían sido sometidos a una inyección subcutánea semanal de 1mg, 1mg/3mg o 1mg/3mg/6mg durante 12 semanas. El perfil de seguridad había sido satisfactorio, con efectos secundarios típicos de los análogos de GLP-1. Además, el compuesto tenía una vida media cercana a 1 semana y los pacientes habían perdido un 15 % de peso de media a las 12 semanas, lo cual es una pérdida de peso sustancial dado el corto tiempo de ensayo.

Por el momento han comenzado dos ensayos de fase 2 para probar el fármaco en pacientes con obesidad (CTR20250288) o diabetes tipo 2 (CTR20250029).

La investigación sobre este fármaco resultada complicada. No aparecen publicaciones con evidencia preclínica, por lo que tenemos que conformarnos con los ensayos clínicos. Sin embargo, lo que sí sabemos es que van por detrás de Eli Lilly. No dice nada bueno de Novo Nordisk que, siendo una compañía con una historia tan sólida de desarrollo de fármacos e integración vertical, ahora tengan que recurrir a otras empresas para desarrollar fármacos novedosos.

Efocipegtrutida

La Efocipegtrutida (también conocida como HM15211) es un triple agonista de GLP-1/GIP/Glucagón desarrollado por Hanmi Pharmaceuticals para el tratamiento de la obesidad y el hígado graso. Ahora mismo goza de designación FastTrack por la FDA, que sirve para agilizar (ligeramente) los trámites regulatorios. Su modo de acción es el mismo que el de la Retatrutida, pero difiere en un aspecto importante: el modo de incrementar el tiempo de vida media.

Mientras que moléculas como la semaglutida o la tirzepatida recurren a un ácido graso para unirse a la albúmina y circular por la sangre, la efocipegtrutida se encuentra unida a una región Fc de anticuerpo.

La región Fc de los anticuerpos para incrementar la vida media

Los anticuerpos son proteínas generadas por el sistema inmune que se liberan al medio y circulan libremente por la sangre y los tejidos. Cuentan con dos regiones importantes para su función:

• La región Fab es muy variable entre anticuerpos y está diseñada para detectar moléculas extrañas, como virus o bacterias, que representen un peligro para el organismo.
• La región Fc es idéntica en la mayoría de los anticuerpos y permite que estos activen receptores en la superficie de las células cuando detecta esas moléculas extrañas. Esto generará diversas respuestas que fomenten la eliminación de ese cuerpo extraño.

Lo interesante de la región Fc es que existe un receptor en el cuerpo que la reconoce y evita la degradación de los anticuerpos, que de normal tienen una vida media corta. Esto facilita que, mediante ingeniería de proteínas, podamos unir una región Fc a la molécula de interés para cual queramos prolongar su vida media. Precisamente esta estrategia es la que se utiliza con la efocipegtrutida.

El mecanismo es distinto al de la lipidación de fármacos como la semaglutida, pero la función es la misma: incrementar la vida media del fármaco. La estrategia tampoco es novedosa per se, la dulaglutida aprobada por la FDA en 2014 ya empleaba este mismo mecanismo.

El fármaco parece estar especialmente diseñado para tratar el hígado graso, pero también sirve para perder peso. Los datos preclínicos indican que la Efocipegtrutida es eficaz e incluso superior a la semaglutida y la tirzepatida a la hora reparar y regenerar el hígado dañado de varios modelos animales¹³ y también fomenta una pérdida de peso superior. Además, parece que la pérdida de peso es específicamente del tejido graso, mientras que el tejido muscular se preserva ¹⁴¹⁵. Esta sí representaría una ventaja notable respecto a otros análogos de GLP-1.

A nivel clínico, los ensayos de fase 1 (NCT03374241) han indicado una buena tolerancia y seguridad del fármaco. Los efectos adversos parecen ser raros, inferiores a lo habitual, mientras que el tiempo de vida media parece rondar los 3-4 días, algo menor que otros análogos que tienen una vida media cercana a una semana. Otro ensayo de fase 1 con sujetos obesos (NCT03744182) finalizó recientemente, aunque no disponemos de los resultados analizados en profundidad.

No obstante, todo parece indicar que siguen adelante con el desarrollo del fármaco. Actualmente se ha lanzado un primer ensayo de fase 2 (NCT04505436) para evaluar la eficacia del fármaco en sujetos con hígado graso confirmado mediante biopsia (pero no necesariamente con sobrepeso). El ensayo durará 12 meses, así que tendremos que esperar hasta dentro de un año para conocer los resultados.

HM15275

La misma compañía está desarrollando un segundo fármaco, HM15275, enfocado en el tratamiento de la obesidad. Las características parecen ser similares al anterior, con la diferencia de que en este caso sí que se ha empleado un ácido graso en vez de un fragmento Fc para aumentar la estabilidad del péptido.

Hasta el momento se ha completado con éxito un ensayo de fase 1 (NCT06481098) en el que se aprecia un buen perfil de seguridad, un tiempo de vida media de 1 semana, y unos primeros indicios de eficacia sobre pérdida de peso ¹⁶:

Un vistazo en mayor profundidad nos muestra que los niveles de glucosa parecen bajar ligeramente con el fármaco, lo cual es positivo y, sorprendentemente, la incidencia de vómitos es muy baja para un fármaco de este estilo (aunque los efectos adversos totales sean mayores que los que vemos aquí):

Por tanto, este compuesto representa otro candidato prometedor al mercado de la diabetes, pero con mucho que demostrar todavía.

Conclusión

Aunque aún en pañales, los triples análogos de GLP-1, GIP y Glucagón representan una nueva aproximación terapéutica a las enfermedades metabólicas. La combinación del agonismo de 3 receptores en un sólo fármaco, donde un mismo aminoácido sirve para activar más de una molécula.

Dado el crecimiento asegurado del mercado de la diabetes y la obesidad, y las posibles indicaciones adicionales en las que se podrían usar estos agonistas, el potencial de mercado es más que evidente. Quizás, la ventaja de los triples agonistas no resida tanto en hacer perder más peso más rápido, sino en su versatilidad para usarse en otras enfermedades del metabolismo que amplíen su mercado potencial.

Resulta indiscutible afirmar que Lilly lleva la delantera. Los datos de la Retatrutida son muy prometedores, aunque habrá que vigilar el incremento en la frecuencia cardiaca. Si este efecto adverso se mantiene bajo control o incluso puede reducirse con una escalada de dosis más paulatina, es posible que nos encontremos ante el próximo super-ventas de la categoría. Si por el contrario, resulta ser un efecto secundario insalvable, la población que pueda usar este medicamento se verá severamente limitada.

Nos mantendremos a la espera.

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Footnotes

1. Gutgesell, R. M., Nogueiras, R., Tschöp, M. H., & Müller, T. D. (2024). Dual and Triple Incretin-Based Co-agonists: Novel Therapeutics for Obesity and Diabetes. Diabetes Therapy, 15(5), 1069-1084. https://doi.org/10.1007/s13300-024-01566-x ↩

2. Finan, B., Yang, B., Ottaway, N., Smiley, D. L., Ma, T., Clemmensen, C., Chabenne, J., Zhang, L., Habegger, K. M., Fischer, K., Campbell, J. E., Sandoval, D., Seeley, R. J., Bleicher, K., Uhles, S., Riboulet, W., Funk, J., Hertel, C., Belli, S., … Tschöp, M. H. (2015). A rationally designed monomeric peptide triagonist corrects obesity and diabetes in rodents. Nature Medicine, 21(1), 27-36. https://doi.org/10.1038/nm.3761 ↩

3. Li, W., Zhou, Q., Cong, Z., Yuan, Q., Li, W., Zhao, F., Xu, H. E., Zhao, L.-H., Yang, D., & Wang, M.-W. (2024). Structural insights into the triple agonism at GLP-1R, GIPR and GCGR manifested by retatrutide. Cell Discovery, 10(1), 77. https://doi.org/10.1038/s41421-024-00700-0 ↩ ↩²

4. Coskun, T., Urva, S., Roell, W. C., Qu, H., Loghin, C., Moyers, J. S., O’Farrell, L. S., Briere, D. A., Sloop, K. W., Thomas, M. K., Pirro, V., Wainscott, D. B., Willard, F. S., Abernathy, M., Morford, L., Du, Y., Benson, C., Gimeno, R. E., Haupt, A., & Milicevic, Z. (2022). LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism, 34(9), 1234-1247.e9. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.07.013 ↩ ↩²

5. Urva, S., Coskun, T., Loh, M. T., Du, Y., Thomas, M. K., Gurbuz, S., Haupt, A., Benson, C. T., Hernandez-Illas, M., D’Alessio, D. A., & Milicevic, Z. (2022). LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: A phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. The Lancet, 400(10366), 1869-1881. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02033-5 ↩

6. Jastreboff, A. M., Kaplan, L. M., Frías, J. P., Wu, Q., Du, Y., Gurbuz, S., Coskun, T., Haupt, A., Milicevic, Z., & Hartman, M. L. (2023). Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity—A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine, 389(6), 514-526. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2301972 ↩

7. Rosenstock, J., Frias, J., Jastreboff, A. M., Du, Y., Lou, J., Gurbuz, S., Thomas, M. K., Hartman, M. L., Haupt, A., Milicevic, Z., & Coskun, T. (2023). Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: A randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. The Lancet, 402(10401), 529-544. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01053-X ↩

8. Sanyal, A. J., Kaplan, L. M., Frias, J. P., Brouwers, B., Wu, Q., Thomas, M. K., Harris, C., Schloot, N. C., Du, Y., Mather, K. J., Haupt, A., & Hartman, M. L. (2024). Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: A randomized phase 2a trial. Nature Medicine, 30(7), 2037-2048. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03018-2 ↩

9. Goldney, J., Hamza, M., Surti, F., Davies, M. J., & Papamargaritis, D. (2025). Triple Agonism Based Therapies for Obesity. Current Cardiovascular Risk Reports, 19(1), 18. https://doi.org/10.1007/s12170-025-00770-z ↩

10. Finan, B., Douros, J. D., Goldwater, R., Hansen, A. M. K., Hjerpsted, J. B., Hjøllund, K. R., Kankam, M. K., Knerr, P. J., Konkar, A., Mowery, S. A., Müller, T. D., Nielsen, J. R., Nygård, S. B., Perez-Tilve, D., Raun, K., Yang, B., Tschöp, M. H., & DiMarchi, R. D. (2025). A once-daily GLP-1/GIP/glucagon receptor tri-agonist (NN1706) lowers body weight in rodents, monkeys and humans. Molecular Metabolism, 96, 102129. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2025.102129 ↩

11. https://x.com/KNielsen2000/status/1950599856017334589 ↩

12. Nota de Prensa Novo Nordisk ↩

13. Efocipegtrutide | Pipeline | Hanmi Pharmaceutical ↩

14. HYUN PARK, S., KIM, Y., KUK KIM, J., MYEONG LEE, S., PARK, E., LEE, D., KIM, J. A., HONG, S., BAE, S., HYUN LEE, S., & YOUNG CHOI, I. (2025). 774-P: Robust Antiobesity Effect and Mechanistic Insights of HM15275, a Novel Long-Acting GLP-1/GIP/Glucagon Triple Agonist in Animal Model of Obesity. Diabetes, 74(Supplement_1), 774-P. https://doi.org/10.2337/db25-774-P ↩

15. HYUN PARK, S., KIM, Y., KUK KIM, J., LEE, D., PARK, E., KIM, J. A., HONG, S., CHOI, J., BAE, S., HYUN LEE, S., & YOUNG CHOI, I. (2024). 776-P: Potent Weight Loss and Favorable Glycemic Control Effects of a Novel Long-Acting GLP-1/GIP/GCG Triple Agonist, HM15275, in Animal Models. Diabetes, 73(Supplement_1), 776-P. https://doi.org/10.2337/db24-776-P ↩

16. PowerPoint 프레젠테이션 ↩