El péptido derivado del glucagón (GLP-1, por sus siglas en inglés glucagon-like peptide 1) es una hormona de tipo peptídico que tiene unos efectos importantes sobre el metabolismo celular y el control de los niveles de glucosa.
Estructura molecular del GLP-1.
El objetivo de este artículo es conocer en profundidad la biología del péptido GLP-1: sus funciones, estructura y mecanismo de acción. Todo esto será importante para entender cómo funcionan los agonistas de GLP-1 como la semaglutida.
Al lío.
Funciones del GLP-1
El GLP-1 se clasifica dentro de la familia de las incretinas que, por definición, son un grupo de hormonas que disminuyen los niveles de glucosa en sangre.
Regular los niveles de glucosa en sangre es fundamental
Hablé aquí sobre la importancia de mantener un estricto control de los niveles de glucosa en el organismo.
El GLP-1 reduce los niveles de glucosa en sangre por distintas vías:
- Supresión del apetito: activa unos circuitos en el cerebro (concretamente en el hipotálamo) que inducen una sensación de saciedad.
- Estimulación de la secreción de insulina: estimula la liberación de insulina por las células del páncreas.
- Inhibición de la secreción de glucagón: reduce la liberación de glucagón en las células del páncreas, lo que a su vez disminuye la síntesis de glucosa.
- Ralentización del vaciado gástrico: aumenta el tiempo que pasan los alimentos en el estómago, lo que contribuye a la sensación de saciedad.
¿Cómo consigue el GLP-1 estos efectos?
Síntesis y liberación de GLP-1
Como comentamos al hablar del glucagón, el gen GCG sirve para sintetizar una proteína de gran tamaño que después será procesada por diversas enzimas de la familia de las convertasas de prohormonas.
El GLP-1 es principalmente sintetizado en las células L del intestino, un grupo específico de neuronas en el sistema nervioso y también en las propias células del páncreas, aunque en mucha menor cantidad. En función del tejido, el procesamiento del proglucagón será distinto y producirá otra serie de hormonas que no vienen al caso (Marathe et al., 2013).
flowchart TD G["Páncreas"] --> G1["GRPP"] & G2["Glucagon"] & G3["IP-1"] & n3["**GLP-1**"] H["Intestino y cerebro"] --> H1["IP-2"] & H2["**GLP-1**"] & H3["GLP-2"] & n1["Glicentina"] & n2["Oxintomodulina"] A["Gen proglucagón (GCG)"] -- Transcripción --> C["ARNm PROGLUCAGON"] C -- Traducción --> E["PROGLUCAGON<br>Proteína precursora de 180 aa"] E -- Procesamiento por la convertasa de prohormonas 1/3 --> H E -- Procesamiento por la convertasa de prohormonas 2 --> G
La forma final activa de GLP-1 puede estar compuesta de 30 o 31 aminoácidos en función de si se produce una amidación en el extremo final del péptido (N-terminal). La diferencia de tamaño no supone ninguna diferencia a nivel fisiológico, ya que ambas formas son activas biológicamente y equivalentes.
Una vez sintetizado, el péptido permanecerá en vesículas de secreción ancladas a la membrana celular y listas para ser liberadas en respuesta a la señal adecuada.
¿Cuáles son estas señales de liberación? Principalmente, la presencia de nutrientes. Tras una comida, los azúcares entran en las células L y, de manera similar al mecanismo de liberación de insulina en el páncreas, se produce la liberación de GLP-1 (Gorboulev et al., 2011). Por otro lado, metabolitos como las grasas y las proteínas activan otros receptores específicos, pero que terminan teniendo el mismo efecto de liberar GLP-1 (Lin et al., 2016).
Estructura de GLP-1
Breve comentario a la estructura de las moléculas
En biología molecular, muchos procesos fisiológicos se basan en cadenas de interacciones entre moléculas. Lo vimos con el mecanismo de acción del glucagón.
Y para que se dé esa interacción, las moléculas tenían que tener una estructura específica que les permita interaccionar entre sí. En este sentido, las interacciones son como las piezas de un puzzle: sólo pueden hacerlo si sus formas encajan.
Por esta razón la estructura de las moléculas guarda una relación directa con su función.
El estudio de la estructura de las moléculas es una rama compleja de la biología molecular, y no creo que sea necesario adentrarnos en ella. Pero sí quiero que quede claro el concepto:
La estructura de una molécula es clave para su función.
Si variamos la estructura, variamos la función. Os pongo un ejemplo:
Una proteína está formada por una cadena de aminoácidos. Los aminoácidos son pequeñas moléculas esenciales para la vida. Gracias a una reacción conocida como enlace peptídico, los aminoácidos se unen entre sí en largas cadenas que permiten construir proteínas (+100 aminoácidos). Los aminoácidos son a las proteínas lo que los ladrillos a una casa, la mínima unidad esencial que permite construir grandes proteínas con funciones muy diversas.
Pero la secuencia de aminoácidos no lo es todo. Para que la proteína sea funcional, la cadena de aminoácidos (izquierda) debe adquirir una estructura determinada (derecha) que constituye su forma activa.
No todas las proteínas adquieren una estructura esférica o globular. Algunas, como los microtúbulos que componen los axones de las neuronas, forman largos filamentos que sirven de autopista para el transporte de otras proteínas. Lo que pretendo ilustrar es que es necesario algún tipo de plegamiento de la estructura para que adquiera su forma activa.
Pasemos al caso concreto de GLP-1.
GLP-1
La secuencia de aminoácidos de GLP-1, representada con el código de 3 letras por cada aminoácido, es la siguiente:
En solución acuosa, la estructura del GLP-1 es predominantemente desordenada. Es decir, que los aminoácidos que componen la cadena giran y rotan sin un patrón definido.
Sin embargo, cuando se une a su receptor adquiere una estructura compuesta por una hélice- torcida (para más detalle de la estructura, ver 3IOL ):
Este tipo de hélices son comunes en muchas proteínas, ya que hacen que los aminoácidos se alineen de una forma concreta que da estabilidad a la estructura. Y es precisamente esa estructura la que permite que se active su receptor, el receptor del péptido similar a glucagón 1 (GLP-1R por sus siglas en inglés).
¿Por qué incidir tanto en la importancia de la estructura?
Porque el péptido GLP-1 tiene un problema muy serio que dificulta su uso como terapia y, cuando hablemos de los análogos de GLP-1, construiremos sobre estas bases para entender cuáles son las diferencias estructurales que los han vuelto tan exitosos.
Para finalizar este artículo, comentaremos el mecanismo de acción de GLP-1.
Mecanismo de acción
Para ejercer sus efectos, el GLP-1 debe ser liberado, distribuido por el organismo y alcanzar sus células diana. Estas células expresarán en su membrana el receptor de GLP-1 (GLP-1R), una proteína transmembrana de tipo GPCR. El GLP-1R es un receptor que se expresa ampliamente en muchos tipos celulares y responsable de todos las funciones de GLP-1 que hemos comentado anteriormente.
Vuelvo a incidir aquí sobre la importancia de la estructura de péptido GLP-1 y su receptor: la unión está diseñada para ser específica. Muy específica.
El receptor tiene un hueco dentro de su estructura (en la jerga se le conoce como “bolsillo”) que encaja a la perfección con la estructura de GLP-1 y nadie más. Que la unión entre molécula y receptor sea de alta afinidad implica que no necesitamos muchas moléculas de GLP-1 en sangre para conseguir una activación del receptor. Basta con que haya unas pocas en el entorno para que el receptor reconozca alguna y se active. En este caso concreto, la afinidad de GLP-1 por su receptor está en el rango nanomolar nM. Esta característica es común en el funcionamiento de muchas hormonas: su concentración es baja en sangre, pero basta con producir unas pocas para que tengan efectos importantes sobre el organismo.
Por comparación con otro fármaco muy común, la afinidad que tiene el paracetamol por su receptor diana está en el rango micromolar uM (es decir, se necesita 1000 veces más concentración de paracetamol para que haga efecto que de GLP-1).
El receptor de GLP-1 es quizás más importante si cabe que el propio GLP-1, ya que este receptor es la diana de muchos fármacos dirigidos al control de la diabetes y la obesidad, como la semaglutida o la tirzepatida, una industria billonaria en auge.
Estructura del GLP-1R (regiones verde y gris) unido a un análogo de GLP-1, la tirzepatida (marrón claro):
Procedo a profundizar brevemente en los mecanismos que desencadena la unión de GLP-1 a su receptor:
Rutas de señalización molecular activadas por GLP-1
Los receptores GPCR son un tipo de receptores transmembrana que permiten comunicar el exterior con el interior celular.
Lo bueno de este tipo de receptores es que su mecanismo de activación es siempre el mismo y una vez aprendido se puede aplicar en todo tipo de contextos. Hablé aquí en profundidad sobre el mecanismo de activación de los receptores GPCR.
La llegada de GLP-1 y la activación del receptor desencadenan una serie de cascadas de señalización cuyas consecuencias dependen del tipo celular:
- En las células del páncreas, el GLP-1:
- Induce la liberación de insulina, cuyos efectos para reducir los niveles de glucosa se suman a los de GLP-1. Además, la insulina inhibe la liberación de glucagón en las células .
- Activa la ruta PI3K/Akt para promover la supervivencia y proliferación de estas células. Más células = más insulina para regular la glucosa.
- En las células del páncreas, el GLP-1 cierra los canales de presentes en la membrana, altera el potencial de membrana y reduce la cantidad intracelular de dentro de la célula, ion necesario para liberar glucagón. Sumado a los efectos de la insulina, la liberación de glucagón se vuelve prácticamente nula.
- En otros tejidos periféricos, como el músculo, la activación de GLP-1R incrementa la sensibilidad de la célula a la insulina y mejora su capacidad para captar glucosa.
- En el hipotálamo, el GLP-1 activa a un subgrupo específico de neuronas (de tipo POMC/CART) que promueven la saciedad; e inhibe a otro grupo (NPY/AgRP) que promueven el hambre.
- Finalmente, el GLP-1 puede activar al nervio vago, responsable de la motilidad del estómago y el intestino, para reducir el vaciado gástrico y la absorción de nutrientes. Este efecto dual no solo contribuye a una sensación de saciedad, sino que también permite que la glucosa de los alimentos pase más lentamente al torrente sanguíneo y puede ser asimilada más fácilmente (Zheng et al., 2024).
Puede parecer extraño, pero algunas células como las son a la vez productoras y dianas de GLP-1. A este efecto se le conoce como señalización autocrina, en la que la célula se activa por la propia hormona que ella misma ha liberado.
Como vemos, la principal función de GLP-1 no es provocar un cambio celular per se.
Es decir, GLP-1 no actúa como la insulina o el glucagón en el sentido estricto de que activa procesos de gluconeogénesis o lipolisis. Al contrario, lo que hace GLP-1 es modular la acción tanto de la insulina como del glucagón y otras hormonas. No reduce los niveles de glucosa de forma directa, sino que estimula al organismo de forma indirecta para que active mecanismos que reduzcan los niveles de glucosa en sangre.
En cualquier caso, la acción de GLP-1 tiene un efecto regulador de los niveles de glucosa en sangre. Precisamente esta función es la que ha convertido a esta molécula (o más bien, a su receptor) en el punto de mira de todas las farmacéuticas. Próximamente explicaremos qué problemas entraña su uso como fármaco y qué astutas estrategias se han desarrollado para solventar sus puntos débiles.
Y hasta aquí esta breve explicación sobre GLP-1.
Referencias
@GorboulevEtAl_2011_Na+dglucoseCotransporterSGLT1 @LinEtAl_2016_GPR142ControlsTryptophanInduced @ZhengEtAl_2024_GlucagonlikePeptide1Receptor @MaratheEtAl_2013_GlucagonlikePeptides1