El capitalismo es brutal.
Si algo genera retornos superiores a la media, atraerá competencia.
Y ese es el caso de los análogos de GLP-1 y el mercado de la diabetes y la obesidad.
¿Un mercado creciendo a doble dígito alto y con previsión de mantener ese crecimiento durante décadas? Amigo, eso es un caramelito para la competencia.
Por eso, como parte del análisis de Novo Nordisk, hoy analizaremos el producto estrella de la competencia:
La tirzepatida de Eli Lilly.
Un fármaco que no solo está a la altura de los efectos de la semaglutida, sino que los supera.
Para un momento.
Este artículo lo tenía escrito desde hace tiempo. Pero justo unos días antes de publicarlo, Novo Nordisk saltaba con una noticia que “en teoría” me tira para abajo todo el artículo: dosis de semaglutida de 7,2 mg eran capaces de inducir una pérdida media de peso del 21 %, casi lo mismo que el nivel que alcanza la tirzepatida. Pero, ¿cómo de cierto es este dato de los ensayos? Lo comentaremos al final.
Al lío.
Semaglutida
Del proceso de refinamiento de los análogos de GLP-1 hasta llegar a la semaglutida ya hablamos en su momento. Una historia de ciencia, ensayo y prueba y error.
La semaglutida es el compuesto estrella de Novo Nordisk, un análogo de GLP-1 versátil que está siendo comercializado para varias indicaciones:
- Ozempic para la diabetes tipo II (versión inyectable).
- Rybelsus para la diabetes tipo II (versión oral de la que hablamos aquí)
- Wegovy para el control del sobrepeso y la obesidad (versión inyectable).
El funcionamiento de la semaglutida es sencillo: se une al receptor de GLP-1 presente en distintas células del cuerpo y:
- Disminuye la concentración de glucosa en sangre.
- Estimula la liberación de insulina.
- Reduce el vaciado gástrico.
- Incrementa la sensación de saciedad.
No me extiendo porque ya he hablado de este fármaco en profundidad. Vamos con lo importante.
Tirzepatida
La tirzepatida es un péptido sintético de 39 aminoácidos que combina elementos del GLP-1, GIP y la semaglutida. Del GIP te hablo más adelante.
Estructura
La estructura de la tirzepatida es la siguiente:
En solución acuosa, la conformación de -hélice de la tirzepatida es muy similar a la del GLP-1 y la propia semaglutida. Sin embargo, tiene una serie de modificaciones que mejoran su eficacia y estabilidad.
Antes de continuar, te recomiendo leerte las mejoras que tiene la semaglutida respecto al GLP-1 natural.
- En primer lugar, la tirzepatida posee dos sustituciones de aminoácidos por “Aib” que previenen su degradación por la DPP-4.
- En segundo lugar y, de manera similar a la semaglutida, se encuentra ligada a un ácido graso a través de una Lisina en posición 20. La diferencia con la semaglutida radica en la longitud del ácido graso: la semaglutida tiene un ácido graso de 18 carbonos, mientras que el de la tirzepatida es de 20. Esta pequeña diferencia no parece suponer un gran cambio, pues la estabilidad de ambos péptidos es de ~5-7 días aproximadamente.
- Por último, posee una región extra de aminoácidos en el extremo N-terminal que incrementa su tamaño. De esta manera, mientras que GLP-1 tiene 30 o 31 aminoácidos y la semaglutida 31, la tirzepatida tiene 39.
¿Tiene alguna consecuencia funcional esta diferencia en la estructura de la tirzepatida?
Sí. Y muy importante.
Dianas farmacológicas
La semaglutida y la tirzepatida son dos péptidos sintéticos que tienen afinidad por el GLP-1R.
No obstante, la tirzepatida tiene ADEMÁS capacidad de activar al receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIPR).
GIP y su receptor
El GIP es una incretina, un péptido endógeno cuya función es reducir los niveles de glucosa en sangre. No voy a detenerme en él porque es muy parecido al GLP-1 del que ya hemos hablado extensamente.
Similitudes con el GLP-1:
- Estimula la liberación de insulina en las células del páncreas para controlar los niveles de glucosa tras una comida.
- Favorece la proliferación y supervivencia de las células .
- Activa un receptor de tipo GPCR para desencadenar respuestas intracelulares que produzcan esa liberación de insulina.
- Tienen un origen común. El GIP se sintetiza a partir de la misma prohormona que da lugar al GLP-1.
Diferencias con el GLP-1:
- Es producido y secretado por otras células (las células K del intestino).
- El receptor GPCR que activa es distinto al de GLP-1. En su lugar, GIP activa a su propio receptor, el receptor de GIP (GIPR).
- Mientras que el GLP-1 cumple todas las funciones que hemos comentado más arriba, el GIP parece estar más centrado en estimular la liberación de insulina.
Dada la capacidad de la tirzepatida de unirse y activar tanto al GLP-1R como al GIPR, nos referimos a esta molécula como un agonista dual. De esta manera, la tirzepatida es capaz de estimular dos receptores distintos implicados en la regulación del metabolismo. Como cada receptor tiene sus rutas y efectos, la acción de la tirzepatida tiene un efecto más potente sobre el organismo.
En las siguientes imágenes se muestra la estructura de la tirzepatida (Tzp) unida tanto al GLP-1R como al GIPR:
Referencia: PDB-101: Tirzepatide. La tirzepatida (tzp, azul a la izquierda, verde a la derecha) aparece inmersa dentro de los GLP-1R (derecha, azul) y GIPR (izquierda, rosa), en la zona interna de la región extracelular de ambos receptores. La estructura más grande de la tirzepatida (y la cuidadosa elección de sus aminoácidos) permite a esta molécula interaccionar y activar ambos receptores.
Indicaciones
En distintos ensayos clínicos, la tirzepatida ha demostrado eficacia en el control de la diabetes, la pérdida de peso e incluso la apnea del sueño.
Actualmente se comercializan distintas versiones de la tirzepatida, según el uso o indicación prescrito:
- Mounjaro para la diabetes tipo II (inyectable)
- Zepbound para el control del sobrepeso (inyectable)
- A diferencia de la semaglutida, no existe una versión oral de la tirzepatida aprobada por la FDA o la EMA, aunque ya existe evidencia preclínica y esta versión se encuentra en desarrollo.
La comparativa final
Por simplicidad, he decidido elaborar una tabla comparativa que capte las principales similitudes y diferencias entre ambas moléculas.
En el ámbito estructural y fisiológico:
| Parámetro | Semaglutida | Tirzepatida |
|---|---|---|
| Longitud peptídica | 31 aminoácidos | 39 aminoácidos |
| Hormona base | GLP-1 ( idéntico al 94 %) | GIP + GLP-1 |
| Modificaciones | - Aminoácido Aib - Ácido graso 18C | - Aminoácidos Aib - Ácido graso 20C |
| Vida media | 7 días | 5-7 días |
| Receptor principal | GLP-1R | GIPR y GLP-1R (dual) |
| Afinidad por el receptor | - GLP-1R: similar al GLP-1 endógeno - GIPR: ninguna | - GLP-1R: 5 veces menor que GLP-1 - GIPR: similar al GIP endógeno |
| Efectos fisiológicos | - Secreción de insulina - Supresión de glucagón - Retraso del vaciado gástrico | - Secreción de insulina (mayor) - Supresión de glucagón (menor) - Retraso del vaciado gástrico |
En ensayos clínicos:
| Parámetro | Semaglutida | Tirzepatida |
|---|---|---|
| Reducción de hemoglobina glucosilada (HbA1c)* | 1,1 % | 1,8 % |
| Pacientes con HbA1c < 7 % | 64 % | 87-94 % |
| Pacientes con HbA1c < 5,7 % | 19 % | 23-62 % |
| Reducción de peso promedio | 15 % a 68 semanas | 22,5 % a 72 semanas |
| Reducción de eventos cardiovasculares adversos | Si | Si |
| Efectos secundarios del aparato digestivo | Si, menor incidencia | Si, mayor incidencia |
| Efectos secundarios: colelitiasis | Si | No |
*HbA1c: La hemoglobina (Hb) es una proteína que transporta oxígeno dentro de nuestros glóbulos rojos. Cuando hay un exceso de glucosa en sangre, esta se pega a la hemoglobina en un proceso denominado glucosilación. La cantidad de hemoglobina glucosilada presente en la sangre es una medida indirecta de si hay un exceso de glucosa en sangre.
Pero Gonzalo, ¿no decías que Novo Nordisk ha publicado los resultados del ensayo clínico STEP UP en el que la semaglutida provocaba una pérdida de peso del 20,7 % en pacientes con obesidad? ¿Por qué en la tabla pones el 15 %? Porque ese dato tiene truco.
El ensayo clínico fase 3 STEP UP
A la hora de comparar ensayos clínicos de distintos fármacos, tenemos que tener en cuenta varias cosas:
- Primero, que no podemos comparar directamente ensayos distintos, porque habrá variables incontrolables que afecten a los resultados. Por esta misma razón, el ensayo REDEFINE-3 está comparando EN EL MISMO ENSAYO CagriSema frente a tirzepatida.
- Segundo, que tenemos que mirar con detenimiento los criterios de inclusión de los pacientes en el ensayo. Profundicemos en este punto.
En los ensayos de obesidad, el principal criterio de inclusión es el índice de masa corporal (BMI). En los ensayos STEP1 (semaglutida) y SURMOUNT1 (tirzepatida), los pacientes debían tener un BMI > 30 o > 27 + una comorbilidad (hipertensión, dislipidemia, etc).
En cambio, en el ensayo STEP UP1 el criterio de inclusión es exclusivamente tener un BMI > 30. En términos prácticos, esto significa que el BMI medio de los pacientes en STEP1 y SURMOUNT1 era de 38, mientras que en STEP UP era de 40.
Esto puede parecer una tontería, pero afecta a los resultados. Si el BMI de base es más elevado, será más fácil perder mayor cantidad de peso al iniciar el tratamiento. Si le das semaglutida a una persona sin sobrepeso (con BMI < 25), perderá apenas unos pocos kg. Pero si se lo das a una persona con BMI > 40, el margen de pérdida de peso es mucho mayor.
Fuente: Novo Nordisk.
Por eso, al ver la noticia de Novo Nordisk me sorprendí de lo “fácil” que había sido que los pacientes perdieran un 20% de peso simplemente incrementando la dosis de semaglutida. Pero la realidad es que parte de tan buen resultado viene predeterminado por el mayor peso de partida de los pacientes.
Y con esto no quiero quitar mérito al buen desempeño que ha demostrado la semaglutida en este ensayo. Simplemente digo que, en las mismas condiciones, la tirzepatida seguramente lo habría hecho mejor.
Por eso, los datos son inequívocos.
La tirzepatida es una molécula más eficaz que la semaglutida para el control de la diabetes y la pérdida de peso.
Pero no todo son ventajas. Lo que también nos muestran los ensayos clínicos es que la tirzepatida tiene mayores efectos secundarios, probablemente por la misma razón por la que es más eficaz. Si puedes activar no uno sino dos receptores, también tendrás los efectos secundarios combinados de ambas rutas de señalización.
En una carrera por ver cuál es el fármaco que consigue mayor reducción de peso en los pacientes, ¿llegará el momento de centrarse en generar los menores efectos secundarios posibles?
¿Qué opina el mercado?
Esto:
En términos absolutos de ventas, los datos indican que la semaglutida es la vencedora.
Pero solo de momento.
Novo Nordisk fue la primera en sacar al mercado su medicamento y se benefició de una mayor adopción al ser la mejor opción disponible, pero la tirzepatida de Lilly avanza a pasos agigantados y le pisa los talones. A pesar de haber salido más tarde, el sistema de salud está adoptando el uso de la tirzepatida a marchas forzadas y es probable que supere a la semaglutida en cualquier momento. Esto, unido a que la protección de las patentes de la tirzepatida es más longeva, juega a favor de Lilly.
La realidad es aplastante, pero como siempre en la vida, las cosas no son blanco y negro. Eli Lilly tiene un compuesto mejor, pero esto no necesariamente supone una derrota para Novo Nordisk.
En primer lugar, el mercado es inmenso y creo que hay hueco para ambos medicamentos. Ya vimos que las proyecciones de crecimiento del mercado eran sustanciales y veo suficiente demanda para ambas moléculas. Novo Nordisk gana en cuanto a variedad de formulaciones y es una marca reconocida con una trayectoria consolidada.
En segundo lugar, no todo es el compuesto. Conseguir una molécula eficaz es la primera parte de todo un proceso de aprobación, fabricación, distribución, comercialización y adopción por el mercado, donde existen muchos intermediarios con poder de decisión. En este sentido, la aprobación temprana de la semaglutida juega a favor de Novo al haber superado ya muchos de estos cuellos de botella.
Y por último, la comparativa que he realizado ha sido extensa, pero no del todo justa para la semaglutida. ¿Por qué? Porque he comparado un agonista único del GLP-1R con un agonista dual del GLP-1R y el GIPR.
Y en ese proceso, he obviado algo fundamental: que Novo Nordisk está desarrollando su propia versión de agonista dual: la cagrilintida. No obstante, me parecía justo comparar fármacos actualmente disponibles en el mercado, y no proyectos en fase de desarrollo.
La cagrilintida la dejamos para otro día.
Referencias
PDB-101: Diabetes Mellitus: Diabetes Mellitus: undefined: Tirzepatide Weighing up the Risks: GI Side Effects of Semaglutide vs Tirzepatide - EMJ