Hay cierta belleza en la evolución que sigue el tratamiento de algunas enfermedades hasta que damos con su cura.
Partimos de la nada. El desconocimiento.
Con mucho sudor y esfuerzo, algunos científicos consiguen descifrar los mecanismos que producen una patología. Identifican proteínas, moléculas y rutas implicadas en la progresión de una enfermedad.
Después llegan otros científicos y tratan de alterar alguno de esos procesos para revertir el daño. En muchos casos, al principio de manera muy burda.
Pero poco a poco, el conocimiento se acumula y nos permite mejorar hasta dar con soluciones muy prometedoras.
Este es el caso de la historia detrás de la semaglutida, el análogo estrella del péptido GLP-1.
En este artículo descubriremos, igual que hicieron los científicos en su momento, todos los hitos que llevaron a sobreponerse a los problemas derivados del uso de GLP-1 como tratamiento para la diabetes y la obesidad:
Al lío.
Los problemas de GLP-1
Hablamos previamente de la importancia del péptido GLP-1 en el control de la glucemia.
En principio, el péptido tiene un efecto maravilloso: reduce los niveles de glucosa en sangre y suprime el apetito. Es un candidato excelente para tratar enfermedades como la diabetes y el sobrepeso.
Sin embargo, tiene un problema enorme:
El tiempo de vida media del péptido GLP-1 es muy corto. No llega ni a 5 minutos.
Tiempo de vida media
El tiempo de vida media es el periodo que tarda una sustancia en reducir su concentración a la mitad. En el contexto de la farmacología, hablamos de tiempo de vida media como el tiempo que transcurre desde que un fármaco es administrado hasta que se degrada la mitad.
Desde que es secretado por las células L del intestino, el GLP-1 tiene apenas unos minutos para ejercer su función antes de ser degradado. Es difícil creer que un tiempo de vida medio tan corto sea suficiente para que el GLP-1 cumpla su función.
Pero la realidad es que sí es suficiente.
El control de los niveles de glucosa está muy ajustado. Las señales hormonales deben realizar su función de activar rutas metabólicas y desaparecer rápidamente para no sobrecargar el sistema. Un exceso de GLP-1 podría provocar una hipoglucemia en el organismo, que es casi tan o más peligroso que un exceso de glucosa.
De hecho, el tiempo de vida media del GLP-1 no es un caso aislado. El de la insulina y el glucagón es también de ~5 minutos. Esta degradación tan rápida permite un control muy fino de los niveles de glucosa en el organismo.
Mecanismo de degradación de GLP-1
Contenido técnico.
El GLP-1 se degrada por acción de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP4 o DPP-IV). Esta enzima es una proteasa, un tipo de proteínas que degradan otras proteínas o péptidos. Podéis imaginar a las proteasas como tijeras moleculares que cortan otras proteínas.
La DPP-IV se encuentra ampliamente distribuida por el organismo, incluido en el propio intestino donde se genera el GLP-1. Cuando encuentra una molécula de GLP-1, la DPP4 rompe el enlace entre los aminoácidos Alanina (A) y Glutamato (E) ubicados en el extremo N-terminal del GLP-1.
De esta forma, el GLP-1(HAEGTFTSDVSSYEGQAAKEFIAWLVKGR) pierde dos aminoácidos y se vuelve irreconocible por su receptor. Es decir, este pequeño corte inhabilita al GLP-1 a activar a su receptor. Posteriormente, los fragmentos son eliminados por los riñones.
Por si fuera poco, existe otra enzima, la endopeptidasa neutral 24.11 (NEP 24.11) que también puede proteolizar al GLP-1, lo que contribuye a su rápida degradación.
Sumemos este problema de la rápida degradación a que el GLP-1 es un péptido hormonal. No puede ser administrado por vía oral (por la boca) porque se degradaría antes de entrar al torrente sanguíneo. Su uso como terapia a largo plazo implicaría que los pacientes estarían recibiendo pinchazos continuos de GLP-1.
Para solventar estos problemas nacieron los análogos de GLP-1.
Análogos de GLP-1
Dos conceptos que aclarar antes de empezar: de ahora en adelante hablaré de los análogos de GLP-1, pero que también son agonistas del receptor de GLP-1. En este contexto, ambos términos son reemplazables, pero no significan lo mismo.
Agonista vs Análogo
Un agonista es una sustancia (un fármaco o una molécula natural del cuerpo) que se une a un receptor celular y lo activa, lo que desencadena una respuesta biológica.
Un análogo es un compuesto que es estructuralmente similar a otra molécula y puede actuar de forma parecida a la molécula original.
Básicamente:
- Un agonista describe lo que una molécula hace.
- Un análogo describe lo que una molécula es.
En este caso, las moléculas de las que hablaremos aquí son a la vez:
- Análogas de GLP-1, porque son similares a la estructura del GLP-1 original.
- Agonistas del receptor de GLP-1, porque son capaces de activarlo como si fueran el GLP-1 normal.
Los análogos de GLP-1, también conocidos como agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1RA) o péptidos miméticos de incretinas, son una serie de moléculas que imitan la acción de GLP-1.
La función de los análogos de GLP-1 es imitar los efectos del GLP-1 natural:
- Incrementar la secreción de insulina.
- Suprimir la secreción de glucagón.
- Reducir el vaciado gástrico.
- Disminuir el apetito y la ingesta de comida.
Desde el descubrimiento de GLP-1 hemos recorrido un largo camino con varios hitos cruciales:
gantt axisFormat %Y title Evolución de GLP-1 y análogos: Descubrimiento y Aprobación GLP-1 :done, GLP-1, 1983, 1y Exenatida :done, exenatida, 1992, 13y Liraglutida :done, liraglutida, 1998, 12y Semaglutida :done, sema, 2012, 5y Tirzepatida :done, tirze, 2016, 6y
Veamos ahora, en orden cronológico, cómo cada uno de estos análogos ha ido resolviendo los problemas del anterior.
Exenatida
La exenatida es un péptido sintético que nació inspirado por la exendina-4, un péptido originalmente descubierto en la saliva del monstruo de Gila:
Fuente: Wikipedia
En pruebas con animales, la exendina-4 resultó ser un péptido que reducía los niveles de glucosa en sangre de manera similar al GLP-1, lo que la convertía en un candidato interesante para sustituirlo.
Por su parte, la exenatida, tenía una estructura similar al GLP-1 (una hélice-), una identidad de secuencia del 53 % respecto al GLP-1, y un tiempo de vida media cercano a las 2 horas, bastante superior al del GLP-1.
Estructura de la exenatida: PDB:7MLL
¿Cómo conseguía la exenatida ese mayor tiempo de vida media? La clave estaba en su secuencia:
La DPP-4 reconoce una secuencia de aminoácidos específica dentro de las proteínas, y eso es lo que usa para cortarlas y romperlas. Es como si fuera un control de policía: si encajas con la descripción del sujeto, te detienen. Pero si te pones un disfraz, puedes pasar desapercibido. Y la forma de pasar desapercibidas que tienen las proteínas es teniendo una secuencia distinta a la que reconoce la DPP-4.
En el caso de la exenatida, una sustitución del aminoácido Alanina (A) por una Glicina (G) impedía que la DPP-4 reconociera la secuencia y produjera el corte proteolítico, lo que incrementaba su estabilidad.
En la imagen se puede apreciar también las diferencias en la secuencia de aminoácidos de la exenatida respecto al GLP-1. En rojo aparecen marcados todos aquellos aminoácidos que difieren entre ambos péptidos. Es curioso apreciar cómo, pese a tantas diferencias, la exenatida conserva la misma estructura y aminoácidos clave que le permiten activar al receptor del GLP-1.
La exenatida resultó ser un cambio de paradigma tras su aprobación en 2005 para el tratamiento de la diabetes tipo II. Demostró por primera vez que era posible tratar la diabetes empleando péptidos miméticos de GLP-1. Sin embargo, tenía varios problemas asociados:
- La sustitución de la alanina por una glicina evitaba el corte proteolítico por la DPP4, pero también disminuía la afinidad de la exenatida por el receptor de GLP-1. Menos afinidad = más dosis para conseguir el mismo efecto, y más probabilidad de efectos secundarios gastrointestinales.
- Aunque la vida media había sido incrementada hasta los 30 minutos, seguía siendo muy corta y su administración tenía que ser constante. De hecho, el régimen aprobado por la FDA consistía en inyecciones DIARIAS.
Los efectos secundarios y la necesidad de inyectarse continuamente generaron un problema de adherencia al tratamiento por parte de los pacientes.
La búsqueda continuaba.
Liraglutida
En ese proceso de encontrar nuevas moléculas que mantuvieran la afinidad por el receptor de GLP-1 pero con mayor resistencia a la degradación, los científicos exploraron nuevas vías.
El razonamiento fue el siguiente: si no podemos modificar el aminoácido alanina porque perdemos afinidad por el receptor, ¿qué otras opciones tenemos?
En estas divagaciones, alguna mente brillante debió de pensar: ¿y si modificamos el GLP-1 para que se pegue a la albúmina? Y resultó funcionar.
Pero vamos a explicarlo por pasos.
Primero, una breve explicación de lo que es la albúmina de suero humana:
Albúmina
La albúmina es una proteína presente en la sangre.
Pero no es cualquier proteína: es la proteínas MÁS abundante en la sangre.
Esta proteína se genera en el hígado y su función es de estas que te hacen plantearte cómo la evolución ha sido capaz de generar este tipo de maravillas.
Resulta que muchas moléculas necesitan transportarse por la sangre, pero su estructura se lo impide. La sangre es un medio acuoso, lo cual es un problema cuando queremos transportar sustancias grasas que tienen poca afinidad por el agua, como los propios ácidos grasos o toda una serie de hormonas lipídicas.
Para solventar este problema y que todas estas moléculas puedan distribuirse por los tejidos, la evolución generó la albúmina, una proteína capaz de unir y transportar todas estas sustancias.
¿Recordáis que en otras ocasiones he comentado lo importante que es la estructura para la función de una proteína? Pues la albúmina (en rojo) tiene una estructura flexible y una serie de “bolsillos” donde pueden acomodarse todas estas moléculas y transportarse por la sangre. En el ejemplo de la imagen, se pueden ver ácidos palmíticos (un tipo de ácido graso, representados como bolitas grises) unidos a la albúmina:
Y voy más allá.
La albúmina no solo une compuestos para transportarlos. Es que lo hace con la afinidad justa para que luego puedan ser liberados en los tejidos. Si la albúmina uniera estas moléculas con demasiada afinidad, luego no las liberaría en los tejidos y no sería de ninguna utilidad.
Y espera porque hay más: la albúmina está cargada negativamente. ¿Por qué esto es importante? Porque los glomérulos, que son las estructuras de los riñones que filtran la sangre, también están cargadas negativamente. La combinación de aminoácidos de la albúmina le otorga una carga neta negativa que provoca que sea repelida en los riñones y no acabe en la orina. La consecuencia es que aumentamos su vida útil en la sangre, y también la de las moléculas que transporta.
En resumen: tratar de unir el GLP-1 a la albúmina podría aumentar sustancialmente su tiempo de vida media.
¿Cómo podemos conseguir que el GLP-1 se una a la albúmina? Mediante su lipidación:
Lipidación de proteínas
La lipidación es un proceso por el cual se añaden ácidos grasos u otro tipo de lípidos a otras moléculas. En el caso que nos concierne, se trata de la unión de un ácido graso a un péptido.
Este proceso es un mecanismo que existe de forma natural en nuestras células y que cumple una función muy importante: localizar las proteínas a una parte concreta de la célula. Mediante la adición de un lípido a una proteína, la volvemos lipofílica y aumentamos su afinidad por otros lípidos como la membrana de las células, por lo que esta proteína se ubicará en la membrana y cumplirá allí sus funciones.
En el caso de GLP-1, se utilizó una Lisina (K, en azul) no clave en la estructura para añadirle una molécula de ácido palmítico:
Como sé que algún observador va a preguntarse también por qué la Valina (V) aparece en azul, la explicación es sencilla. En el péptido GLP-1 original, esa Valina (V) iba seguida de otra Lisina (K). Al sustituirla por otro aminoácido, conseguimos dejar una única Lisina en la estructura y luego permite que el proceso de lipidar el GLP-1 sea más sencillo porque solo existe una Lisina (K) susceptible de ser modificada. Es por mera comodidad para sintetizar la molécula.
Con esta sencilla modificación se logró incrementar la unión del GLP-1 modificado a la albúmina de la sangre, lo que permitía transportarla por el torrente sanguíneo a salvo de la proteólisis por parte de la DPP4. A diferencia de la exenatida, aquí el residuo de Alanina que reconoce la DPP4 sigue estando disponible para ser cortado. La diferencia es que impedimos que la DPP-4 pueda acceder a ese aminoácido porque está oculto en la dentro del bolsillo de la albúmina.
¿Resultado? Un péptido análogo a GLP-1 que retenía la misma potencia para activar el receptor de GLP-1 pero que tenía una vida media de hasta 9 horas.
Había nacido la Liraglutida.
Sin embargo, la liraglutida seguía sin ser una opción cómoda. Habíamos aumentado su tiempo de vida media, pero no lo suficiente. El medicamento funcionaba para rebajar los niveles de glucosa en sangre, pero los pacientes seguían teniendo que pincharse el fármaco todos los días.
Tocaba seguir buscando soluciones.
Pasos en falso
Tras el éxito de los ensayos clínicos con la exenatida y la liraglutida, aumentó el interés en las terapias basadas en análogos de GLP-1. El principal foco estaba en aumentar la conveniencia para los pacientes y que no tuvieran que pincharse todos los días.
Se exploraron varias rutas, como una formulación que permitía liberar exenatida de forma retardada a lo largo del tiempo, o algunas otras moléculas como la taspoglutida. También se probaron formulaciones en las que los análogos de GLP-1 se administraban unidos de forma estable a la propia albúmina, pero sin demasiado éxito.
Taspoglutida, cuando no todo son aciertos
En la búsqueda de un análogo de GLP-1 con actividad prolongada se probó la taspoglutida, que contenía una modificación para evitar su degradación por la DPP-4. Los ensayos clínicos iniciales fueron exitosos y demostraron que la taspoglutida era una opción terapéutica mejor que la liraglutida.
Sin embargo, una serie de casos de anafilaxis (una reacción descontrolada del sistema inmune que puede ser letal) precipitó su descarte como opción terapéutica.
Este es un ejemplo de que en ciencia muchas veces caminamos a ciegas y, aun con nuestra mejor intención, podemos terminar en callejones sin salida que afectan a la vida de los pacientes.
¿Recordáis que decía que una de las características de la albúmina era que unía los compuestos con la afinidad suficiente como para que luego pudieran liberarse en los tejidos? Todos los compuestos nuevos que probaban se unían con demasiada fuerza a la albúmina, y luego no se liberaban en los tejidos. Es cierto que el péptido no se degradaba, pero también disminuía su concentración efectiva para activar el receptor de GLP-1.
La albiglutida, un análogo de GLP-1 comercializado por GSK, trató de solventar este problema mediante una modificación en la estructura del péptido que disminuía su afinidad por la albúmina. El problema era que también disminuía la afinidad por el receptor de GLP-1 y se hubieran necesitado dosis mucho más altas para ser eficaces.
Semaglutida
Al final, se dieron cuenta de que la mejor opción era partir de la estructura de la liraglutida y tratar de hacerle las mínimas modificaciones posibles. Y bastaron dos modificaciones para dar con la clave y llegar al descubrimiento de la semaglutida.
El ácido 2-aminoisobutírico
Al hablar de la exenatida vimos que una de sus particularidades era que su estructura la hacía resistente a la degradación por la DPP4. El problema era que resultaba complicado trasladar esa secuencia resistente de la exenatida a la de la liraglutida.
Hasta que dimos con el ácido 2-aminoisobutírico (Aib), un aminoácido no proteinogénico.
Aminoácidos no proteniogénicos
Los aminoácidos son las moléculas con las que construimos las proteínas, como los ladrillos con los que se construye una casa.
De manera general, la evolución ha favorecido que nuestras proteínas se construyan combinando cadenas de 20 aminoácidos distintos. Es decir, que tenemos maquinaria dentro de nuestras células especializada en reconocer esos 20 aminoácidos e incorporarlos en las proteínas.
Pero en la naturaleza existen muchos más tipos de aminoácidos. Casi infinitos, ya que la condición para considerar una molécula como un aminoácido es que tenga estos dos grupos funcionales: un grupo amino y un grupo carboxilo.
A estos aminoácidos los llamamos “aminoácidos no proteinogénicos”, porque de manera natural no nos sirven para construir proteínas.
Lo interesante de estos aminoácidos es que, como no los usamos para construir proteínas, la evolución tampoco ha favorecido que se generen proteínas capaces de reconocerlos y degradar las proteínas que los contengan.
Por tanto, la clave estaba en sustituir alguno de los aminoácidos de la secuencia que reconocía la DPP-4 por algún aminoácido distinto. El único requerimiento era que la estabilidad del péptido se mantuviera y su afinidad no se viera comprometida.
¿Qué tiene como objetivo la DPP4? Esta proteasa reconoce como diana cualquier péptido que contenga un aminoácido de Prolina (P) o Alanina(A) en la segunda posición desde el extremo N-terminal de la secuencia. Justo como el GLP-1, que contiene una Alanina.
¿La solución? Cambiar Alanina por Aib. Fijaos en lo parecidas que son sus estructuras:
Mientras que la Alanina natural tiene un único grupo metilo (), el Aib tiene dos. El resto de la molécula es idéntica (incluso aunque pueda no parecerlo, sólo cambia la orientación de los átomos). Esto le permite mantener las propiedades de la Alanina pero evitar ser reconocido por la DPP-4.
Primera modificación, vamos con la segunda.
El refinamiento de la lipidación
El ácido graso que empleaba la liraglutida para unirse a la albúmina tenía margen de mejora también. Podía jugarse con el número de átomos de carbono del ácido graso, con los átomos de unión al aminoácido de Lisina del péptido, otros grupos funcionales que aumentaran la afinidad. Mil combinaciones posibles.
Al final se encontró que lo óptimo era añadir entre el ácido graso y la Lisina del péptido una cadena de átomos que servían de nexo de unión (linker) más grande. Esto permitía más rotaciones y posibilidades de unión a la albúmina sin comprometer la activación del receptor de GLP-1. Además, una segunda modificación al ácido graso en su extremo permitió optimizar también su capacidad de unión a la albúmina para incrementar su circulación por la sangre.
Y con estas modificaciones, pasamos del GLP-1 original a la liraglutida y de esta a la semaglutida:
Fuente: Wikipedia
¿El resultado de estas modificaciones?
Un péptido con un 94 % de identidad de secuencia con GLP-1 que:
- Era resistente a la degradación por la proteína DPP4.
- Tenía mejor capacidad de unión a la albúmina y liberación en los tejidos.
- Mantenía la afinidad por el receptor de GLP-1 intacta.
- Llegaba a tener una vida media de hasta 1 semana y podía ser administrado semanalmente en vez de diariamente.
Habían dado con la clave perfecta y, de hecho, entre 2017 y 2021 se aprobaron distintas versiones de la semaglutida de Novo Nordisk:
Formulaciones actuales de semaglutida
En función de su uso, distinguimos:
- Control del sobrepeso:
- Wegovy: inyección subcutánea. Pauta:
- 0.25 a la semana durante 4 semanas
- Incrementos cada 4 semanas desde 0.5 mg a 1.7 mg.
- Reajuste y mantenimiento entre 1.7 y 2.4 mg.
- Wegovy: inyección subcutánea. Pauta:
- Diabetes tipo II:
- Ozempic: inyección subcutánea. Pauta:
- 0.25 mg a la semana durante 4 semanas
- Incremento de la dosis a 0.5 mg durante 4 semanas
- Reajuste de la dosis y mantenimiento entre 1 y 2 mg
- Rybelsus: administración por vía oral. Posee dos tipos de pautas
- Pauta 1:
- 3 mg diarios durante 30 días
- 7 mg diarios durante 30 días
- Reajuste de la dosis y mantenimiento entre 7 y 14 mg
- Pauta 2 (una nueva formulación que requiere menos dosis):
- 1.5 mg diarios durante 30 días
- 4 mg diarios durante 30 días
- Reajuste de la dosis y mantenimiento entre 4 y 9 mg
- Pauta 1:
- Ozempic: inyección subcutánea. Pauta:
¿Por qué estas pautas y estas diferencias en las cantidades?
- Primero, por la finalidad. Ozempic está diseñado para pacientes con diabetes. En estos pacientes, las dosis bajas son suficientes para controlar los niveles de glucosa. En cambio, Wegovy emplea dosis más altas porque su finalidad es sobre todo la de suprimir el apetito y conseguir una bajada de peso. También tiene como consecuencia una mayor incidencia de efectos secundarios.
- Segundo, por la ruta de administración. Ozempic y Wegovy se administran directamente dentro del cuerpo. Sin embargo, Rybelsus debe ser ingerido, sobrevivir a la acidez del estómago y las enzimas del intestino y posteriormente pasar al torrente sanguíneo. Esto provoca que una menor cantidad de semaglutida alcance la sangre. De ahí que para conseguir el mismo efecto que con Ozempic tengamos que partir de dosis iniciales más elevadas.
La opción de Rybelsus resulta particularmente interesante, ya que elimina la necesidad de las inyecciones. Ingerir una pastilla suele ser la opción que más adherencia genera en los pacientes por su sencillez y su indolora forma de administración.
Sin embargo, también entraña una serie de complicaciones que la ciencia ha tenido que solventar para permitir que la semaglutida sea absorbida en el intestino sin degradarse, una tarea complicada. Pero esto será motivo de otro artículo.
Tirzepatida: la ciencia no se detiene
Esta entrada ya se queda muy larga.
Pero ni la ciencia ni el capitalismo se toman un respiro.
Si algo genera retornos por encima de la media, atraerá la competencia. Y eso precisamente es lo que trajo el gran éxito de la semaglutida: la competencia de Eli Lilly.
Tras la aprobación de la semaglutida, Eli Lilly presentó la tirzepatida, una molécula destinada a ser la siguiente generación de tratamientos para el control del sobrepeso y la diabetes: los análogos duales.
Pero esto será también motivo de otra entrada. Terminamos ahora con un pequeño jarro de agua fría.
Efectos secundarios
Los análogos de GLP-1 son muy prometedores.
Pero tenemos que ser realistas: son medicamentos y tienen sus efectos secundarios.
Milagros a Lourdes.
Los efectos secundarios se denominan así cuando el medicamento produce un efecto para el que no fue diseñado originalmente.
¿Por qué se producen los efectos secundarios? Hay varios motivos:
- Puede que el medicamento no sea lo suficientemente específico para su receptor y se una a otros receptores celulares que activen otros procesos (no deseados).
- Aunque el medicamento sea muy específico, puede haber receptores canónicos en otras partes del cuerpo que no nos interese activar porque generan esos efectos no deseados. Ejemplo: para tratar el asma usamos inhaladores porque de esta forma el medicamento se concentra en los pulmones y no activa receptores en otros tejidos.
El caso es que el receptor de GLP-1 está ampliamente distribuido por el cuerpo y su activación puede provocar, además de una reducción del apetito y un mejor control de la glucosa, efectos secundarios como:
- Molestias gastrointestinales: nausea, vómitos, diarrea, estreñimiento o dolor abdominal.
- Molestias en el sitio de la inyección.
- Deshidratación y pérdida excesiva del apetitis.
- Pancreatitis o daño en los riñones.
- E incluso pérdida del cabello.
Por supuesto, la severidad y la incidencia de estos efectos secundarios varía y por eso es importante ajustar las dosis a cada paciente.
Pero tenemos que ponernos en la piel de los pacientes que tomarán esa medicación.
Si un fármaco que hace perder 30 kg pero en el proceso el paciente pierde todo el pelo y está todo el día vomitando, ¿merece la pena? ¿Mantendrá el paciente la constancia en esos casos? ¿Cuál es la proporción de pacientes que podría abandonar el tratamiento? Si los efectos secundarios son muy molestos, ¿cómo de realista es pensar que los médicos los recomienden frente a otras alternativas?
Al analizar estos fármacos desde un punto de vista inversor tenemos que tener en cuenta los efectos secundarios. No porque afecten a la salud de los pacientes (que eso va por descontado), sino porque un paciente que no se adhiere al tratamiento es una reducción de ingresos para la compañía dueña del fármaco.
Conclusión
Las conclusiones de este artículo son varias:
- Los científicos juegan con los medicamentos a base de prueba y error. Modifican la estructura y las propiedades de los fármacos buscando hacerlos más efectivos y seguros.
- El caso de la exendina-4 nos demuestra que todavía podemos aprender mucho de la naturaleza.
- La semaglutida ha sido el culmen de un trabajo de años, pero no representa el final del camino. Al contrario y, como siempre en ciencia, lo establecido sirve de base para seguir construyendo.
- Todo medicamento tiene efectos secundarios y debemos tenerlos en cuenta a la hora de invertir.
La historia de los análogos de GLP-1 nos recuerda que el progreso biomédico no avanza en línea recta. Es una espiral de ensayo, error y rediseño. Cada molécula aprobada encierra cientos que no lo fueron. Y sin embargo, seguimos intentando domar la química para mejorar nuestra vida.
Referencias
Fisiología del GLP-1 Exenatida Estructura de exenatida @KnudsenLau_2019_DiscoveryDevelopmentLiraglutide