Monlunabant

El otro día estaba revisando la última conferencia de I+D de Novo Nordisk, en la que actualizan el estado de desarrollo de sus fármacos más prometedores. No resultaba un tema trivial, ya que Novo Nordisk lleva encadenados una serie de fracasos en la pipeline que exigen ser cuidadosos con las perspectivas de la empresa.

Entre tanto análogo de GLP-1 encontré una molécula que me llamó la atención:

El monlunabant.

A diferencia de los demás fármacos de su segmento de diabetes y obesidad, el monlunabant no es un péptido; se trata de una “molécula pequeña”.

Inmediatamente empezaron a surgirme muchas preguntas:

• ¿Qué es este compuesto?
• ¿Por qué está Novo Nordisk tan interesado en él cuando están dominando el mercado con su plataforma de péptidos?
• ¿Tiene algo especial por lo que valga la pena su desarrollo?
• ¿Será un éxito?

Por ello, hoy escribo un artículo diferente.

Hoy, vamos a analizar, paso a paso y desde cero, si el monlunabant será un fármaco eficaz y exitoso que incluir en el catálogo de Novo Nordisk.

Para ello veremos TODO lo relacionado con el monlunabant:

• Por qué Novo Nordisk se interesaría por este fármaco.
• La enfermedad que persigue tratar: el síndrome metabólico.
• La compañía que inició su desarrollo: Inversago Pharma.
• La evidencia preclínica alrededor del fármaco:
  • Diana farmacológica
  • Casos de fracaso anteriores
  • La eficacia en modelos animales
  • La estructura que justifica sus propiedades
• La evidencia clínica que tenemos hasta el momento.
• Las probabilidades de éxito del compuesto.
• Valoración y potencial de mercado.

Esto no es un artículo más. Constituye una tesis de inversión en un fármaco desde 0. La única diferencia es que no estaremos evaluando una empresa biotecnológica cuyo único compuesto en desarrollo es el monlunabant, sino un fármaco con el potencial de hacer crecer más a Novo Nordisk.

Al lío.

Contexto

Novo Nordisk es una compañía farmacéutica danesa líder en el mercado de la diabetes y la obesidad.

La compañía lleva décadas comercializando con éxito tratamientos para el control de los niveles de azúcar. En los últimos años, ha desarrollado una nueva línea de negocio basada en los análogos de GLP-1, como la semaglutida o la cagrilintida. Estos fármacos han resultado ser un éxito rotundo y han aportado una manera rápida y sencilla de combatir el gran mal del siglo XXI: la obesidad.

La obesidad es una enfermedad compleja. Su mayor peligro no reside en sí misma, sino en que es un factor de riesgo para el desarrollo de otras enfermedades potencialmente letales, como la diabetes o problemas cardiovasculares. Novo Nordisk confía en que, tratando y eliminando la obesidad, se podrá a su vez reducir la incidencia de otras muchas enfermedades.

En este contexto, Novo Nordisk cuenta con una gran batería de compuestos en desarrollo. Sabe, al igual que los inversores, que el éxito de la semaglutida es pasajero, y que debe explorar nuevas opciones terapéuticas para seguir surfeando gran ola que supone este mercado. La diversificación es clave en un área donde muy pocos fármacos consiguen ser comercializados con éxito.

Uno de los compuestos en desarrollo se trata del monlunabant.

El monlunabant es un fármaco que estaba siendo desarrollado para el síndrome metabólico, una enfermedad muy relacionada con la diabetes y la obesidad. Novo Nordisk cree que este compuesto podría suponer un impulso a su segmento de obesidad, motivo por el que está promoviendo su desarrollo clínico.

En el estudio de hoy, veremos que las probabilidades de éxito de este compuesto son muy reducidas y que, de ser comercializado, tampoco supondrá un cambio sustancial en sus ingresos.

Este análisis ha buscado ser lo más imparcial posible. Aquí hay poco margen de opiniones. He recogido la información disponible avalada por la ciencia y después he tratado de entender cómo ese conocimiento científico encaja con la realidad del compuesto.

Comencemos.

Síndrome metabólico

El síndrome metabólico es una condición caracterizada por un procesamiento incorrecto de los nutrientes. Los pacientes suelen experimentar al menos 3 de estas condiciones:

• Obesidad.
• Hipertensión, o presión sanguínea elevada.
• Hiperglucemia, o altos niveles de azúcar en sangre.
• Hipertrigliceridemia y bajos niveles de HDL en sangre (el “colesterol bueno”).

Las causas de la enfermedad son múltiples y son un campo activo de estudio. De hecho, se piensa que puede aparecer por una combinación de dieta, edad, sedentarismo, obesidad, cierto grado de resistencia a insulina e incluso estrés. Resulta paradójico que las causas puedan ser también los síntomas pero, como digo, no se sabe muy bien qué viene antes, si el huevo o la gallina. Es decir, si la obesidad predispone a la aparición del síndrome metabólico o viceversa. De hecho, esta enfermedad es una especie de cajón de sastre, y muchas de sus características solapan con las de la prediabetes o la resistencia a la insulina (de la fisiopatología de la diabetes hablé aquí en profundidad).

En resumen, podríamos definirlo como una enfermedad donde no se procesan bien los alimentos ingeridos, y eso predispone a la aparición de otras enfermedades, como la propia diabetes, enfermedades cardiovasculares o el hígado graso, que puede degenerar en cirrosis hepática.

La prevalencia de la enfermedad es bastante elevada, con algunos análisis sugiriendo que hasta un 25 % de la población adulta podría padecerla. El problema es, como hemos dicho, que sus síntomas solapan con muchas otras enfermedades, por lo que la frontera está poco definida. No obstante, se trata de un problema de salud global y que ha atraído la atención de la comunidad médica y farmacéutica.

Una de estas compañías interesadas fue Inversago Pharma, biotecnológica canadiense especializada en la modulación de los receptores de endocannabinoides tipo 1 (CB1R o CB1 a secas).

Historia de Inversago Pharma

Inversago Pharma fue fundada en 2015 con el objetivo de desarrollar terapias de nueva generación para tratar enfermedades relacionadas con el síndrome metabólico y la fibrosis tisular. La compañía tuvo unos inicios complicados, ya que previamente otros grupos habían tratado de modular el CB1R sin éxito (ahora volvemos sobre este receptor).

Sin embargo, la aparición del monlunabant, descrito por primera vez en 2021 por los doctores George Kunos, Resat Cinar y Malliga Iyer, resultó un soplo de esperanza para esta compañía. Los primeros ensayos de seguridad y eficacia apuntaron a que monlunabant era seguro y bien tolerado, lo que motivó que Novo Nordisk se interesara por el compuesto y la compañía. En 2023, Novo Nordisk pagó 1.000 M$ para adquirir Inversago Pharma al completo y continuar con el desarrollo del compuesto, esta vez enfocado al tratamiento de la obesidad.

Inversago contaba a su vez con otros compuestos en desarrollo, como el zevaquenabant para el síndrome de Prader-Willis y el hígado graso, pero no tenemos más indicios de estos compuestos tras la adquisición de Novo Nordisk.

Por tanto, nos centraremos en monlunabant. ¿Cómo de eficaz es el fármaco? ¿Conseguirá Novo Nordisk comercializarlo? El resto del análisis se centrará en contestar a estas preguntas.

Evidencia preclínica

Diana farmacológica

La posible utilidad de monlunabant se sustenta en su capacidad para inhibir la actividad del CB1R periférico de una forma muy específica. Vayamos por partes.

El receptor de endocannabinoides 1

El CB1R es un receptor de tipo GPCR (de los que he hablado hasta la saciedad aquí o aquí) codificado por el gen CNR1.

Estructura del CB1R. PDB: 5XRA

El órgano principal donde se expresa este receptor es el cerebro, donde juega un papel clave en la transmisión del impulso nervioso. Está descrito que el CB1R se expresa a altos niveles en las neuronas, en el terminal presináptico encargado de traspasar la información de una neurona a otra. La activación de este receptor desencadena una cascada de señalización intracelular que deriva en la inhibición del impulso nervioso.

Aunque existen endocannabinoides producidos por el cuerpo de manera natural, este receptor es famoso por el THC, el principio activo del cannabis. La unión del THC al CB1R tiene profundos efectos narcóticos y relajantes, motivo por el cual es usado de manera recreativa y para aliviar el dolor en algunas terapias.

Explico el rol del CB1R en el cerebro por un motivo que veremos más adelante, pero no es en este CB1R en el que nos centraremos.

CB1R en tejidos periféricos

Además de expresarse a altos niveles en el cerebro, el resto de órganos del cuerpo (tejidos periféricos) también expresan este receptor a un nivel mucho más bajo, pero relevante.

En los tejidos periféricos como el músculo, el hígado o el tejido adiposo, el CB1R está implicado en varios procesos relacionados con el metabolismo y el control del gasto energético. Existe bastante evidencia, tanto en animales como en humanos, de que el bloqueo de los CB1R tiene efectos positivos sobre la supervivencia de las células-$\beta$ del páncreas, el control de la glucosa, la resistencia a la insulina y la obesidad (enlace a una revisión del tema). Otros tejidos también se benefician de la modulación negativa de este receptor:

Enlace: Inversago Pharma. No me suelo fiar de la información que aportan las propias empresas porque suele estar sesgada. Pero en este caso, parece estar apoyada por evidencia científica.

Esta función del CB1R lo ha convertido en un blanco para posibles fármacos contra la obesidad, ya que encontrar un fármaco que inhiba este receptor permitiría revertir todas las consecuencias negativas de su activación.

Bien. Tenemos una diana farmacológica válida e interesante. Pero necesitamos encontrar el modulador correcto.

Primeros intentos de modulación

Un primer intento de esto fue el Rimonabant, un antagonista del CB1R que había mostrado ser eficaz para combatir problemas asociados con la obesidad, como el hígado graso, la resistencia a insulina y la dislipidemia.

El Rimonabant fue inicialmente aprobado por la EMA en 2006, pero fue posteriormente retirado en 2008 y nunca llegó a ser aprobado por la FDA. ¿Los motivos?

Aunque el fármaco era eficaz, producía efectos secundarios neuropsiquíatricos en hasta un 10 % de los pacientes (ansiedad, depresión, insomnio, etc). Dado que el CB1R se expresa mayormente en el cerebro y ya hemos visto su función en este organo, su inhibición probablemente afectaría al nivel de alerta de los pacientes.

Estructura del Rimonabant.

Esto ya nos debería poner en pre-aviso sobre lo complicado de modular este receptor. Pero también nos da un indicio de que el enfoque químico funcionaba, simplemente había que tratar de eliminar esos efectos secundarios.

Y aquí es donde entra en juego Inversago Pharma y el monlunabant. Pero para entenderlo, vamos antes con un poco de teoría.

Cómo reducir los efectos secundarios

Señalización sesgada del CB1R

Los receptores de tipo GPCR como el CB1R son proteínas transmembrana que se encargan de reconocer señales desde el exterior celular e inducir a la célula a realizar alguna acción o evocar una respuesta.

Como se encuentran anclados a la membrana, los GPCR recurren a proteínas auxiliares que son más móviles y pueden transmitir sus señales hacia el interior celular. Estas proteínas pueden ser:

• Proteínas G. Este es el caso de lo que ocurre con el receptor del glucagón.
• Arrestinas. Estas proteínas se unen en la misma zona del receptor que las proteínas G. Originalmente se pensaba que las arrestinas inhibían los GPCR porque impedían la activación de las proteínas G, y que este mecanismo ayudaba a modular la señal de los GPCR para que no fuera excesiva (de ahí el nombre de arrestina, de “arrestar” o “acabar con la señalización”). Sin embargo, se ha visto que estas proteínas también pueden señalizar otros procesos celulares por su cuenta. Tenéis más info aquí.

Los datos que tenemos parecen indicar que la $\beta$-Arrestina-2 es la responsable de producir la resistencia a insulina en el músculo y provocar el agotamiento de las células productoras de insulina en el páncreas (artículo).

La presencia de dos familias de proteínas que producen respuestas distintas ante la activación del mismo GPCR es interesante desde el punto de vista farmacológico si queremos activar solo una de las dos rutas. Este es precisamente uno de los efectos que trata de explotar el monlunabant.

La barrera hematoencefálica

Nuestro Sistema Nervioso Central está “aislado” de la circulación sanguínea normal. Entre los vasos sanguíneos y el cerebro existe una capa de protección extra que evita que todas las moléculas presentes en la sangre puedan difundir libremente hacia el tejido nervioso. La existencia de esta barrera es por protección: el cerebro es un entorno muy privilegiado y delicado. Al regular selectivamente qué moléculas pueden atravesar la barrera hematoencefálica, se protege de posibles amenazas. Puedes pensar en ella como un portero de discoteca muy exquisito que sólo deja pasar cierto tipo de sustancias.

La barrera hematoencefálica permite el paso de agua, iones, moléculas hidrofóbicas (con afinidad por las grasas) y moléculas pequeñas no polares. Además, las células que componen la barrera hematoencefálica pueden permitir el paso selectivo de algunas moléculas grandes a través de transportadores específicos. Por el contrario, se impide el paso de solutos, moléculas grandes o hidrofílicas y la gran mayoría de células, como las del sistema inmune que circulan por el torrente sanguíneo.

La barrera hematoencefálica es también la causante de que muchos fármacos destinados al cerebro no lleguen a su destino, ya que si no cumplen con los requisitos para poder pasar, simplemente vagan por la sangre hasta ser eliminados.

Sin embargo, en casos como el que nos compete hoy, la barrera hematoencefálica puede ser una aliada. Cuando hay receptores en el cerebro que no quieres activar para evitar efectos secundarios, puedes diseñar fármacos que no atraviesen esta barrera para que solo actúen en tejidos periféricos.

Vista la teoría, hay dos estrategias posibles para diseñar fármacos que mejoren el desastre de Rimonabant:

• Activar específicamente una de las rutas de los GPCRs.
• Impedir que cruce la barrera hematoencefálica.

Y resulta que el monlunabant hace las dos cosas. En teoría.

Estudios de eficacia

Los fármacos primero se prueban en animales antes de siquiera acercarse a un humano. Veamos si el monlunabant cumple con lo que dice hacer.

El estudio original donde se describe el monlunabant nos da alguna pista (es de acceso abierto: enlace).

En primer lugar, el monlunabant inyectado en ratones parece acumularse sobre todo en sangre, con poca permeabilidad hacia el cerebro (solo un ~7% de toda la dosis parece penetrar en el cerebro). Cuando las inyecciones son crónicas, el porcentaje aumenta ligeramente hasta el ~15%. Precisamente las inyecciones crónicas son las que nos interesan, porque suponemos que el paciente tendrá que tomarlo de manera habitual.

La penetración en el cerebro es baja, pero una pequeña dosis puede ser suficiente para activar los CB1R presentes en este órgano. Sin embargo, también se confirma que, salvo a dosis crónicas muy altas (10 mg/kg), la activación de los CB1R del cerebro es baja y además esto no provoca que los ratones tengan ansiedad.

Un experimento complementario muestra que la afinidad del monlunabant por el CB1R está en el rango picomolar (Ki: 0,3 nM). Esto es una afinidad muy buena para una molécula pequeña, pero tiene la contrapartida de que con que poca cantidad de monlunabant llegue al cerebro, será capaz de activar los CB1R. Y el experimento anterior nos indica que con 3 mg/kg de dosis, la concentración de monlunabant anda cerca de la necesaria para inhibir los CB1R.

De modo que la historia de la baja permeabilidad del monlunabant resulta parcialmente convincente. Es cierto que se concentra mucho más en los tejidos periféricos, pero una cantidad no pequeña del fármaco penetra al cerebro. Esto no sería importante si la concentración del fármaco en el cerebro fuera demasiado baja y no tuviera potencia, pero es que la tiene.

Continuemos con la segunda parte: la afinidad específica por la ruta de las $\beta$-arretinas.

Este campo está por explorar. Ya se conocen algunos inhibidores que funcionan de esta manera, pero en otras enfermedades y se pueden contar con los dedos de una mano. Por tanto, existe cierta evidencia que avala esta estrategia, pero yo la cogería con pinzas.

Los datos que nos aporta el mismo estudio sugieren que el monlunabant es bastante más afín por la inhibición de la $\beta$-Arrestina-2 ($\beta$Arr-2) que por la proteína G (GTP$\gamma$S). Esto es interesante porque se cree que los efectos del CB1R en el cerebro parecen estar causados por la activación de la proteína G. Por tanto, esto nos diría que, aunque el monlunabant llegue al cerebro e inhiba el CB1R, no implicaría necesariamente que se generen trastornos psiquiátricos.

Para probar los efectos de pérdida de peso, se probó como dosis máxima la de 3 mg/kg, que tiene sentido porque es más que suficiente para activar los CB1R periféricos y con 10 mg/kg sí que veíamos alta penetración en el cerebro. Los datos muestran que los ratones obesos a los que se administró el fármaco perdían el apetito y una cantidad sustancial de peso a lo largo de una semana.

Fijaos en los puntos triangulares. Los triángulos negros son la situación control, y los rojos los que recibían inyecciones de monlunabant.

Por aclarar: perder 6 gramos en una semana puede parecer poco, pero pensad que un ratón de media pesa unos 30 gramos, así que no está nada mal. Me llama la atención que el apetito posteriormente se recupere, lo cual podría ser algún fenómeno de desensinsibilización del receptor (a veces ocurre en este tipo de receptores cuando son estimulados constantemente, son una de las causas de la generación de tolerancia a las drogas). No obstante, otros parámetros también mejoran: caída de la resistencia a insulina, mejor tolerancia a la glucosa, menor producción de glucosa hepática. Vamos, que el monlunabant parece revertir todos los problemas asociados a la obesidad.

Sin embargo, este experimento tiene algo que llama la atención: fijémonos en los círculos negros, que representan a ratones mutantes carentes de la $\beta$-Arrestina-2 a los que se ha inducido obesidad y se les ha inyectado placebo. Si estos ratones no tienen la proteína que en teoría usa el CB1R para producir síndrome metabólico, ¿no debería esta línea de puntos decaer incluso sin la adición de monlunabant? Quizás de por sí son ratones que ganan menos peso, pero este experimento no nos permite conocer esa información. En cualquier caso, la adición de monlunabant en estos ratones (círculos rojos) ya nos está indicando que la pérdida de peso no es completamente dependiente de la $\beta$-Arrestina-2 y que alguna otra ruta debe de estar contribuyendo. No inspira mucha confianza cuando la propia evidencia preclínica hace que salten las dudas. Continuemos.

Otros estudios posteriores usando modelos de animales de nefropatía diabética también han demostrado que el Monlunabant parece ser eficaz para mejorar los síntomas renales de la diabetes.

Por tanto, creo que el fármaco se lleva una victoria parcial a nivel preclínico:

• Por un lado, parece ser eficaz a dosis muy bajas (muy selectivo) y tolerable por los animales. A pesar de mi reticencia al mecanismo de inhibición selectivo de la $\beta$-arrestina, parece funcionar.
• Por otro lado, la no permeabilidad hacia el cerebro es parcial, y creo que se podría alcanzar la dosis suficiente como para inhibir los CB1R del cerebro. Los ensayos clínicos dirán si esto es así.
• Además, ya tenemos algún indicio de que la vía de la $\beta$-Arrestina-2 que dicen que inhibe el monlunabant no parece ser tal y deben existir otras rutas complementarias que escapan a nuestro conocimiento pero son importantes para la eficacia del fármaco.
• Por último, una cosa en la que me gusta fijarme es en si otros grupos de investigación han replicado estos resultados. Por el momento, la búsqueda de artículos donde usen este fármaco siempre devuelve papers donde aparecen como autores varios de los descubridores del fármaco. He encontrado unos pocos artículos que hablen del monlunabant que sean ajenos a estos investigadores, lo que da algo más de fortaleza a la evidencia preclínica. No es lo mismo que haya 5 artículos del mismo grupo donde se habla del monlunabant, que los miles de artículos de GLP-1 elaborados por infinidad de grupos de investigación distintos. También es cierto que el fármaco se descubrió en 2021, por lo que lleva poco recorrido.

Estructura de monlunabant

Conocer la estructura de los fármacos es esencial para entender la relación con la función que en teoría desempeñan y nos puede dar pistas sobre la veracidad de los datos preclínicos. Hay que buscar siempre la relación entre estructura y actividad (en la jerga se conoce como SAR, del inglés ·Structure-Activity Relationship·). Un caso relativamente famoso de esto es el de Martin Shkreli y la estafa de Cassava Sciences (enlace).

La siguiente es la estructura de monlunabant, también conocido como INV-202, MRI-1891 o S-MRI-1891.

Monlunabant pertenece a los fármacos que podríamos clasificar como “moléculas pequeñas”, algo raro dentro del segmento de obesidad y diabetes de Novo Nordisk. De primeras, sorprende que una empresa como Novo, que tiene una plataforma magnífica de fármacos peptídicos, se meta a explorar esta vía terapéutica. Normalmente, los péptidos suelen ser más específicos y selectivos que las moléculas pequeñas, por lo que tienen menos efectos secundarios. Es cuanto menos curioso que Novo Nordisk se interese por este fármaco, aunque podemos verlo como una manera de diversificar y tratar de llegar al mismo mercado por distintas vías. Antifragilidad, como lo llama Taleb.

Permeabilidad a la barrera hematoencefálica

El fármaco es una versión mejorada del Ibipinabant, que había demostrado potencia para inhibir el CB1R pero, al igual que el Rimonabant, penetraba demasiado en el cerebro.

La estructura del monlunabant está pensada para que sea más complicada su difusión al cerebro. Cuenta con una modificación significativa (marcado en azul a la derecha) que lo vuelve mucho más polar y un LogP superior a 5. Recordemos que la barrera hematoencefálica no le gustan los compuestos polares. Además, el LogP es un indicador de la hidrofobicidad del compuesto. Un LogP 0-3 está en el rango óptimo de hidrofobicidad para penetrar la barrera, mientras que LogP < 0 o > 5 indican baja permeabilidad. Estos datos estructurales parecen avalar los datos preclínicos de baja permeabilidad al cerebro.

Selectividad por el CB1R y la $\beta$-Arrestina-2

Para entender cómo funciona el fármaco, tenemos que pensar en el CB1R como una pelota con un hueco en su interior. Ese “bolsillo” interior tiene una estructura muy específica para reconocer su ligando natural. Nuestra tarea es idear un fármaco que “emule” esa estructura del ligando natural, pero que bloquee el receptor e impida que se active. Para eso, el fármaco tiene que tener la estructura exacta e interaccionar con los aminoácidos de dentro del bolsillo de una manera muy concreta.

En el caso del monlunabant, se trata de un fármaco con 4 “brazos” o zonas de la molécula fácilmente identificables. En la siguiente imagen se muestra una simulación de cómo sería la molécula de monlunabant dentro del bolsillo del CB1R.

La estructura del monlunabant aparece en verde a la izquierda. Alrededor se identifican aminoácidos del CB1R que parecen interaccionar con la molécula de monlunabant dentro del bolsillo. Cada “brazo” se identifica con líneas de puntos. A la derecha se ve la colocación del fármaco dentro del CB1R, visto desde arriba o al nivel de la membrana plasmática.

Algunas de las características de monlunabant son compartidas con el fallido Rimonabant (esto es bueno porque el Rimonabant de por sí era eficaz, queremos tratar de aproximarnos a su estructura para conseguir el mismo efecto):

• Se observa un anillo central de pirazol del que emergen varios sustituyentes, lo cual es común en los antagonistas de CB1R.
• Los brazos 1 y 2 incrementan la afinidad por el CB1R, especialmente el brazo 1 con el grupo clorofenil.

Por otra parte, se han caracterizado otras partes de la molécula de monlunabant que podrían explicar su mayor eficacia y sus diferencias con el Rimonabant:

• El grupo del brazo 3 parece crítico para inhibir la señalización de la $\beta$-arrestina-2, algo que no ocurre con Rimonabant.
• Por último, el brazo 4, que no está presente en el Rimonabant ni en el Ibipinabant, parece conferir también potencia a la inhibición específica de la $\beta$-arrestina-2.

Finalmente, otro aval de la estructura es la ubicación del monlunabant dentro del receptor. El fármaco se une dentro del CB1R y en la cara más cercana a la parte extracelular del receptor, lo que tiene sentido porque el fármaco va circulando por la sangre hasta toparse con el receptor en la superficie de la célula. Si el monlunabant se uniera en otra zona distinta, como en algún segmento transmembrana exterior, sería más complicado de justificar porque esa zona del receptor en teoría debería estar ocupada por los lípidos de la membrana. Esto es un ejemplo, pero sirve para entender lo importante que es que el fármaco se una en una región del receptor que tenga sentido desde un punto de vista fisico-químico.

Un pequeño detalle que no he mencionado es que la imagen de la estructura del monlunabant dentro del CB1R es una simulación hecha por ordenador. Por muy precisa y fiable que sea, no deja de ser una simulación. Por tanto, también es interesante conocer si se ha conseguido resolver la estructura de fármaco-receptor por métodos experimentales. En este caso, así es.

Estudios posteriores al descubrimiento del monlunabant han demostrado la estructura REAL, no simulada por ordenador, del monlunabant (MRI-1891) embebido dentro del CB1R. Aquí una primera imagen de la estructura que confirma la posición correcta del fármaco dentro del receptor: Reconstrucción del CB1R (gris) con el monlunabant (rojo). Las proteínas en azul y verde no son importantes, simplemente se usan durante el experimento para poder estabilizar la estructura del receptor al hacer la reconstrucción. Lo que aparece como una bola translúcida es la simulación de la membrana celular.

Y aquí otra imagen en mayor detalle donde se ve perfectamente cómo los distintos brazos del monlunabant interaccionan con aminoácidos clave del receptor para estabilizar la unión entre ambos:

En este caso vemos dos compuestos. El relevante para este análisis es el monlunabant (MRI-1891) estableciendo interacciones con los aminoácidos del bolsillo del receptor (en gris).

Con toda esta evidencia e información preclínica podemos concluir que la estructura del monlunabant es congruente con sus propiedades y con la función que desempeña como inhibidor del CB1R. Además, tenemos evidencias previas de otros fármacos similares a monlunabant que han sido usados como molde para corregir sus errores y generar una molécula más eficaz. Todo parece indicar que no estamos siendo engañados.

Toca ver qué tal lo está haciendo este fármaco en los ensayos clínicos.

Ensayos clínicos

Monlunabant está siendo investigado para su uso en pacientes con enfermedades metabólicas (término muy amplio que acoge muchas enfermedades) y nefropatía diabética, una complicación de la diabetes.

La evidencia preclínica sustenta el desarrollo clínico de este fármaco, pero es aquí donde la mayoría de medicamentos fallan. Veamos la evidencia que existe hasta el momento.

Ensayos fase 1

En 2022 se realizó un ensayo de fase 1b (NCT05282446) para conocer la farmacocinética y farmacodinámica del monlunabant en pacientes con indicios de padecer síndrome metabólico. El tratamiento consistía en 1 pastilla de 25 mg de Monlunabant diaria durante 28 días.

En general, el fármaco parecía ser bien tolerado a la dosis elegida. La mayoría de efectos adversos eran esperables: pérdida de apetito, nauseas, diarrea, … Me enfoqué principalmente en los efectos neuropsiquiátricos por si daba los mismos problemas que el Rimonabant y observé que un paciente (de 20 en total) reportó ansiedad, pero no parecía relevante ni representativo.

Respecto a la farmacodinámica, el monlunabant se acumuló en sangre progresivamente con el paso de los días hasta alcanzar el máximo al día 29. Me llama la atención que una semana después de terminar el tratamiento (día 25) todavía quedaba bastante fármaco en sangre. Esto lo uno con el alto LogP que tiene el monlunabant. Un LogP demasiado elevado puede indicar que el fármaco tiene tanta hidrofobicidad que se une a proteínas de la sangre como la albúmina. Esto sería un problema porque podría quedarse unido a la albúmina de manera indefinida y no liberarse en los tejidos.

El DA-INV-202 es un metabolito secundario del fármaco, el más interesante es el compuesto original INV-202 que aparece en naranja.

Sin embargo, los datos de eficacia parece que esto no es así y que el monlunabant se libera en los tejidos. Aunque este dato es siempre muy preeliminar en un estudio de fase 1b, los pacientes con monlunabant mejoraron en varios indicadores de colesterol y hemoglobina glicosilada en sangre. Llama la atención que también perdieron algo de peso a lo largo del estudio, aunque no era el objetivo principal a analizar. La pérdida de peso y la mejora en los indicadores sí son una señal positiva de que al menos parte del monlunabant está llegando a los tejidos correctamente.

La aparente seguridad e indicios de eficacia motivó el paso hacia los ensayos de fase 2.

Ensayos fase 2

Hasta el momento se han realizado dos ensayos de fase 2a.

El primero fue completado a finales de 2024 (NCT05891834), en el que se investigó la seguridad y eficacia de distintas dosis de monlunabant (10, 20 y 50 mg diarios) durante 16 semanas.

Aunque solo disponemos de la nota de prensa remitida por Novo Nordisk, se indica que incluso con la dosis más baja de 10 mg los pacientes perdían una media de 7 kg de peso en el intervalo del tratamiento. Las dosis más elevada no parecen ofrecer beneficios adicionales, lo cual podría ocurrir si con 10 mg ya alcanzamos concentración suficiente en sangre como para inhibir todos los CB1R.

No obstante, aflora la preocupación principal con este fármaco: en la nota de prensa figura que los pacientes tratados con monlunabant tuvieron efectos secundarios leves de carácter neuropsiquiátrico, principalmente ansiedad, irritabilidad y alteraciones del sueño.

El otro ensayo de fase 2a (NCT05514548) estudió el efecto de dosis de 10 o 25 mg de monlunabant durante 16 semanas en pacientes con nefropatía diabética (una complicación de la diabetes que va deteriorando los riñones). Tristemente, el ensayo no alcanzó el objetivo primario. Además, volvieron a reportarse mayores efectos secundarios neuropsiquiátricos en los pacientes. Dudo de que Novo Nordisk decida continuar desarrollando ensayos clínicos para esta indicación.

Los datos de eficacia en cuanto a pérdida de peso se refiere son prometedores. Pero no podemos obviar los efectos secundarios. Prácticamente nos lo están gritando a la cara: monlunabant no arregla los problemas de sus predecesores. O al menos, no del todo. Como no disponemos de los resultados al completo sino de meras notas de prensa, no podemos hacernos a la idea de la magnitud de estos efectos secundarios. Lo que no es muy realista es pensar que un fármaco para perder peso que ocasione efectos adversos neuropsiquiátricos vaya a ocupar un lugar privilegiado dentro de las opciones terapéuticas para tratar la diabetes y la obesidad.

Ningún fármaco está exento de efectos secundarios, pero hay algunos más tolerables que otros. No obstante, Novo Nordisk parece determinado a seguir adelante con el desarrollo de monlunabant.

Probabilidades de éxito

Ahora es momento de sintetizar toda la información analizada sobre el monlunabant para tratar de dilucidar si el fármaco será un éxito.

La pregunta clave es:

¿Puede el monlunabant fomentar la pérdida de peso y/o reducir los síntomas del síndrome metabólico mediante la inhibición del CB1R de una manera segura y eficaz?

Para ello, se deberían cumplir las siguientes premisas:

1. El CB1R es relevante para las enfermedades metabólicas y/o la obesidad.
2. Monlunabant se distribuye por los tejidos periféricos pero NO en el cerebro.
3. Monlunabant se une a CB1R con alta afinidad.
4. Monlunabant inhibe la activación del CB1R.
5. El monlunabant que alcance el cerebro no es suficiente para inhibir al CB1R o, si lo inhibe, no genera efectos secundarios psiquiátricos relevantes.

Premisa 1: 100%

Aunque lo que mejor está caracterizado es el papel de los CB1R a nivel cerebral, en los últimos años ha sido validada su importancia en las enfermedades metabólicas. Por tanto, parece bastante creíble que la modulación de CB1R pueda tener efectos positivos sobre la obesidad.

Premisa 2: 50 %

Ya hemos visto que esto es verdad a medias. El monlunabant se distribuye sobre todo por los tejidos periféricos, pero una cantidad no insignificante atraviesa la barrera hematoencefálica y penetra en el cerebro. Los datos preclínicos nos indican que el ~15% del fármaco se acumula en el cerebro, y los clínicos que sí que existe algún indicio de efectos adversos neuropsiquiátricos.

Sería necesario recoger evidencia adicional sobre este aspecto, como medir la concentración de monlunabant en muestras de líquido cefalorraquídeo de pacientes que estén participando en los ensayos clínicos.

Premisas 3 y 4: 100 %

Existe bastante evidencia de que el monlunabant se une al CB1R con bastante afinidad:

• Por un lado, tenemos los estudios preclínicos, donde los estudios funcionales muestran no solo que monlunabant se une al receptor con muchísima afinidad, sino que también lo inhibe. Una Ki en el rango picomolar no es algo que se vea todos los días en investigación.
• Además, se ha resuelto por métodos informáticos y experimentales la estructura de monlunabant unido al CB1R. Esto aporta mucha información sobre qué partes de la estructura de monlunabant son responsables de la inhibición del receptor, las cuales parecen tener sentido.

Premisa 5: 25 %

Mi opinión en este sentido es que esta es una premisa arriesgada. Cierto, existe cierta evidencia de que la señalización por $\beta$-Arrestina-2 puede tener efectos distintos a los de las proteínas G. En este caso, la activación de la proteína sería la razón de los efectos metabólicos que produce la activación del CB1R.

Tenemos evidencia a nivel experimental de que el monlunabant inhibe la estructura del CB1R de una forma específica que solo afecta a la señalización de las Arrestinas. Y también tenemos cierta evidencia de que es al inhibir la $\beta$-Arrestina-2 cuando mejoran los síntomas del síndrome metabólico. Pero la mayoría de estudios son incipientes y provienen del mismo laboratorio que desarrolló el monlunabant.

Los ensayos clínicos son prometedores en cuanto a eficacia, pero no a seguridad. Parece que aunque poca cantidad de fármaco alcance el sistema nervioso central, este es suficiente para afectar a los CB1R. Y este es el mayor problema que enfrenta este fármaco precisamente. Que pueda ocasionar daño en el cerebro sería, desde mi punto de vista, un motivo de fuerza mayor para pausar su desarrollo.

Hagamos cuentas.

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Si tenemos en cuenta todas las premisas, obtendríamos que:

Probabilidades de éxito de monlunabant:

$P(\acute{e}xito)=1\times 0.50\times 1\times 1\times 0.25=0.125=12\%$

Es decir, que si las premisas son ciertas, la probabilidad de que monlunabant sea un éxito en los ensayos clínicos ronda el 12 %.

A esto habría que añadirle las probabilidades de que, de ser un éxito, el monlunabant fuera aprobado por las autoridades regulatorias y que posteriormente fuera recomendado por los médicos.

Respecto a aprobación regulatoria, creo que la mayor preocupación de la EMA y la FDA sería en términos de seguridad. Ambos organismos se han mostrado abiertos a aprobar nuevas terapias para la diabetes y la obesidad. Por tanto, si el monlunabant fuera capaz de demostrar seguridad en cuanto a efectos secundarios se refiere, las probabilidades de aprobación deberían ser altas.

En cuanto a la recomendación por los médicos, no veo por qué no iban a hacerlo. Los médicos buscan el tratamiento con más adherencia y menos efectos secundarios para los pacientes. Si los efectos neuropsiquiátricos demuestran ser tolerables, la facilidad de administración del monlunabant, en formato oral, ayudará a que los médicos quieran recomendarlo. Pero si no, acabará perdido y olvidado, sepultado por las miles de recetas de análogos de GLP-1 que prescriben los médicos.

De nuevo, volvemos a la misma preocupación: los efectos secundarios neuropsiquiátricos.

Valoración

TAM y pico de ventas

Hagamos unos números rápidos de cuánto podría llegar a valer el monlunabant si se comercializara de forma exitosa. Para ello, realizaremos una aproximación de cuánto podría llegar a venderse. Intentaré ser bastante conservador en este cálculo.

Empezamos con los pacientes:

El fármaco podría estar, como pronto, en 2030 en circulación, asumiendo que completa exitosamente los ensayos clínicos de fase 2b, fase 3, obtiene la aprobación por la FDA, etc. Para 2030, el número de pacientes con obesidad superará los 1.000 millones. Pero no es creíble pensar que este tipo de fármaco se aplicaría a toda esa población. En cualquier caso, se probaría primero en pacientes con una obesidad más pronunciada que necesiten una terapia de choque. Para 2030 se estima que el número de pacientes con obesidad severa (BMI > 35) rondará los ~300 millones en el mundo, así que nos quedamos con esa cifra.

De estos, no todos serán aptos para ser tratados (contraindicaciones, dificultad de acceso al medicamento en algunas regiones, precio del medicamento, etc). Pongamos que un 25 % seria apto para ser tratados.

300 millones x 0,25 = 75 millones.

Y de estos 75 millones, no todos recibirán bloqueantes de CB1R. Pensemos que ya existen muy buenos fármacos para combatir la obesidad basados en análogos de GLP-1 Quizás un 5 % podría optar a este tipo de terapia. Incluso si pensamos que el monlunabant pueda ser usado en combinación con agonistas de GLP-1 como parte de terapias combinadas (ya que atacan a distintos mecanismos), no elevaría la cifra a más del 10 %.

Es decir, unos 3,75 - 7,5 millones de pacientes susceptibles de recibir bloqueantes de CB1R.

Ahora, del mercado total posible de bloqueantes de CB1R, no es realista pensar que el monlunabant capturará el 100 % de ese mercado. Quizás no todos los pacientes quieran iniciar ese tipo de terapia por los efectos secundarios, o no mantengan la adherencia al tratamiento (pensemos que la penetración de la semaglutida solo era del 6 % aun siendo un fármaco espectacular). También tenemos que pensar que si el monlunabant es exitoso, otras empresas querrán entrar a competir en el mismo sector, lo que disminuirá también el potencial mercado. Por tanto, asumamos que solo un 10 % de los pacientes elegibles para estas terapias recibirá monlunabant.

Es decir, al final nos quedamos con que 375.000 - 750.000 pacientes podrían ser susceptibles de ser tratados con monlunabant.

Ahora la parte del precio. ¿Cuánto puede costar este tratamiento?

Por un lado, sería esperable que menos que los análogos de GLP-1, que rondan los 8.000-9.000 $ anuales por paciente. Los motivos son que las moléculas pequeñas suelen ser más fáciles de sintetizar, almacenar y transportar, así como de administrar.

Por otro lado, el precio debería ser superior al de otros fármacos del estilo que no tienen protección de patentes, que rondan los 2.000 $anuales.Enestecaso,sabemosqueelRimonabantcostabaalrededorde2.000$ anuales también antes de su retirada. Dado que el monlunabant debería tener una prima por exclusividad, mecanismo de acción mejorado y mayor eficacia, no sería descabellado pensar que el tratamiento ronde los 5.000 $ anuales por paciente.

Juntando estas cifras, obtendríamos que el máximo de ventas que lograríamos alcanzar sería de:

• 375.000 pacientes x 5.000 $/año = 1.875 M$
• 750.000 pacientes x 5.000 $/año = 3.750 M$

En promedio, el pico de ventas podría ser de 2.800 M$.

¿Cuál sería el hipotético valor de mercado de esto?

Valor de mercado

Como el monlunabant no es el único fármaco de Novo Nordisk, creo que no merece la pena realizar una valoración muy pormenorizada de este compuesto. Basta con obtener una estimación aproximada de cuánto podría sumar este compuesto al valor de mercado de Novo Nordisk, que visto lo visto, ya os digo yo que poco.

Para ello, vamos a obtener el valor presente de los flujos de caja generados por el monlunabant ajustados a las probabilidades de éxito de su comercialización.

Premisas:

• Flujo de caja: asumimos un 75 % de margen operativo de las ventas (común en este tipo de compuestos y para no complicarlo innecesariamente).
  • Años 1-4: crecimiento de ventas hasta los 2.800 M$.
  • Años 5-10: pico de ventas en 2.800 M$.
  • Años 11-13: pérdida de patentes y caída de ventas.
• Descontamos los flujos de caja al ~12 %, dado el sector y el riesgo de aprobación, y restamos los costes de realizar los ensayos clínicos, la aprobación, etc.
• Finalmente, multiplicamos la cifra obtenida por las probabilidades de éxito calculadas anteriormente, el 12 %.

Finalmente, obtendríamos que el valor de mercado actual del monlunabant sería apenas rondaría los 1.250 M$.

Tantas líneas e investigación para al final contestar a una sencilla pregunta:

¿Valió la pena la adquisición de Inversago Pharma?

Novo Nordisk pagó 1.000 M$ por la adquisición completa de la empresa (que tenía algún otro compuesto en desarrollo aparte del monlunabant), pero a eso hay que añadirle los costes asociados que supondrían continuar su desarrollo. En total, esto dista mucho de ser catalogado como éxito para Novo Nordisk.

Conclusión

Este análisis exhaustivo de monlunabant nos revela que, pese a ser un candidato técnicamente atractivo y respaldado por una base preclínica sólida, su viabilidad como inversión disruptiva dentro del portfolio de Novo Nordisk es limitada en cuanto a riesgo-beneficio supone.

• Desde el punto de vista científico, la hipótesis periférica de los antagonistas CB1R y la señalización sesgada representan avances conceptuales interesantes. Sin embargo, la permeabilidad incompleta a la barrera hematoencefálica y la aparición recurrente de efectos adversos neuropsiquiátricos demuestran que el fármaco no ha logrado diferenciarse de los fracasos históricos de clase de forma convincente.
• En lo clínico, se ha documentado eficacia relevante en reducción de peso, pero el perfil de seguridad continúa siendo su principal talón de Aquiles. Esto me lleva a pensar que su adopción clínica será limitada tanto por pacientes que quieran tomarlo como médicos que quieran recomendarlo teniendo en cuenta que existen mejores opciones como los análogos de GLP-1.
• Comercial y financieramente, las proyecciones que he estimado nos apuntan a que se trataría de un mercado de nicho con poca expansión.

En conclusión, monlunabant podría aportar valor a Novo Nordisk como activo complementario, pero carece del potencial transformador que justificaría valoraciones más elevadas. Por ahora, debemos seguir su desarrollo con cautela.

¿Afecta esto a la tesis de inversión en Novo Nordisk? En mi opinión, Novo Nordisk tiene tal tamaño que si el monlunabant fuera un fracaso, el riesgo sobre la compañía sería limitado. La línea de productos enfocada en los análogos de GLP-1 es mucho más ambiciosa y prometedora, y no se la juegan al todo o nada con el monlunabant. El problema de Novo es ir dejando poco a poco una pipeline regada de fracasos que no puedan ser sustituidos por nuevos compuestos lo suficientemente rápido.

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Referencias

monlunabant | C26H22ClF3N6O3S | CID 156861524 - PubChem Pipeline & Programs – Inversago Pharma Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system @CraterEtAl_2024_EffectsCB1RInverse @LiuEtAl_2021_FunctionalSelectivityBiased