Glucagón

El glucagón es una hormona de tipo peptídico compuesta por una única cadena de 29 aminoácidos que adopta una conformación específica para interactuar con su receptor.

Síntesis y liberación de glucagón

Al hablar de la insulina y el páncreas, me centré en que esta hormona se producía en las células $\beta$ de los islotes de Langerhans.

Lo que no oculté deliberadamente es que estas células no están solas.

La síntesis y liberación de glucagón ocurre en las células $\alpha$ del páncreas, de manera similar a la de la insulina. Las células $\alpha$ también son sensibles a los niveles de glucosa, pero actúan de manera opuesta a las células $\beta$: la liberación de glucagón sólo se produce cuando los niveles de glucosa bajan por debajo de un determinado umbral (<70 mg/dL).

Ruta de señalización de la secreción de glucagón

Las células $\alpha$ sintetizan glucagón como parte de su programa genético. El péptido se sintetiza como una prohormona de mayor tamaño, es procesado en el aparato de Golgi por la enzima prohormona convertasa 2 y genera moléculas de glucagón que se almacenan en vesículas de secreción listas para ser liberadas ante la señal indicada.

Como curiosidad, la misma prohormona de la que deriva el glucagón también genera el Péptido similar al glucagón 1 a través de otros cortes proteolíticos:

Al contrario de lo que ocurría con la insulina, que tiene un mecanismo “sencillo” de liberación, no existe un único mecanismo de liberación de glucagón. Existen varios mecanismos con más o menos evidencia, que resumo a continuación:

Liberación condicionada por los niveles de glucosa

Vaya por delante que aún existe debate en la comunidad sobre si este mecanismo, el de que los cambios en los niveles de glucosa sea suficiente para estimular la liberación de glucagón, sea realmente cierto. No obstante, expongo la idea que aúna más consenso científico:

De manera basal, las células $\alpha$ expresan el transportador de glucosa GLUT2 para introducir glucosa al interior celular y “sentir” la concentración de glucosa presente en la sangre. Esta glucosa es metabolizada a través de la glucolisis y la fosforilación oxidativa para producir ATP. En este aspecto, se comportan como las células $\beta$ que secretan su némesis, la insulina.

Sin embargo, en este caso el ATP se uniría a canales de $K^{+}$ sensibles a ATP, que permanecerían cerrados mientras hubiera glucosa. Esto llevaría el potencial de membrana de la célula a unos voltajes alejados de lo necesario para producir la despolarización de la membrana, la activación de canales de $C{a}^{2+}$ dependientes de voltaje, la acumulación de $C{a}^{2+}$ intracelular y la fusión de las vesículas cargadas de glucagón con la membrana. Mecanismo similar al de la insulina, pero con una diferencia clave en el potencial de membrana.

Cuando los niveles de glucosa disminuyen, la caída en los niveles de ATP permitiría la despolarización de la membrana y la liberación del glucagón, con sus correspondientes efectos a nivel sistémico.

Liberación condicionada por insulina

Otro mecanismo mejor caracterizado es el producido por las células $\beta$ del páncreas. Dentro de los islotes de Langerhans, las células $\alpha$ y $\beta$ se encuentran próximas entre sí y en contacto estrecho. Ante niveles elevados de glucosa, la liberación de insulina por parte de las células $\beta$ activa el receptor de insulina en las células $\alpha$ y desencadena una cascada de señalización que inhibe la síntesis y liberación de glucagón. Además, la insulina vuelve a las células $\alpha$ más sensibles a los efectos del ácido $\gamma$-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor que inhibe aún más a las células $\alpha$. De esta manera, se asegura que solo ante la ausencia de insulina provocada por una caída de los niveles de glucosa se elimina la inhibición y puede liberarse el glucagón.

Otros mecanismos de liberación

Existen otros mecanismos que inducen la liberación de glucagón en situaciones concretas y sería extenso contarlas todas. Por ejemplo, el sistema nervioso puede promover la liberación de glucagón en situaciones de estrés, lo que moviliza los nutrientes en previsión de que vayan a ser consumidos de manera repentina (si tuvieras que huir corriendo de un peligro, el sistema nervioso haría que se liberara glucagón para asegurarse tener energía suficiente disponible).

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En resumen, la liberación de glucagón se encuentra inhibida en situaciones de alta glucosa (apartado A) y solo se activa cuando se produce una caída en los niveles de la misma (apartado B)(Gaisano et al., 2012):

Lo importante de ambos mecanismos es que aseguran que, en situaciones normales, nunca exista una señalización conjunta de insulina Y glucagón. Ambas hormonas tienen efectos opuestos, y debe liberarse una u otra, pero nunca ambas (Wang et al., 2013).

Otras fuentes de glucagón

Además de las células $\alpha$ del páncreas, algunos estudios han sugerido que el glucagón podría producirse en menor medida también en las células $\alpha$ del estómago y otras zonas del aparato digestivo (Lund et al., 2015)(Unger & Cherrington, 2012).

Funciones del glucagón

Las funciones del glucagón antagonizan a las de la insulina, y se podrían resumir en movilizar las reservas de energía del organismo para ser consumidas:

1. Incrementa los niveles de glucosa en sangre
2. Incrementa la liberación de grasas desde el tejido adiposo.

¿Cómo incrementa el glucagón la glucosa en sangre?

Principalmente, a través de su acción en el hígado (mecanismo de acción más abajo). La llegada de glucagón a los hepatocitos estimula en ellos 3 procesos de manera secuencial:

• Glucogenolisis
• Gluconeogénesis
• Lipolisis

Lamento las palabras raras, pero en ocasiones son necesarias.

Glucogenolisis

Nuestro cuerpo consume glucosa a un ritmo imperioso. Se estima que nuestro consumo de glucosa por día es de unos 160 gramos, de los cuales el cerebro consume alrededor de 120 gramos. Al ingerir alimentos, la glucosa se almacena en forma de glucógeno (expliqué aquí cómo se forma el glucógeno) y se va liberando paulatinamente cuando es requerida por los tejidos.

Este proceso, que conocemos como glucogenolisis (lisis o ruptura del glucógeno), es activado por el glucagón y permite liberar moléculas de glucosa sencillas que pueden ser secretadas al torrente sanguíneo para aumentar la glucosa disponible y sostener el funcionamiento de tejidos que dependen estrictamente de ella, como el cerebro, los eritrocitos o los testículos. Como nuestro organismo no es tonto, existen rutas paralelas que aseguran que mientras esté activa la glucogenolisis, se inactiven las enzimas que favorecen la formación de glucógeno.

La glucogenolisis también ocurre en el tejido muscular, aunque este no dispone de las herramientas necesarias para liberar glucosa a la sangre. En vez de eso, las moléculas de glucosa que obtiene al degradar glucógeno las utiliza él mismo para sustentar el movimiento del organismo.

Sin embargo, si el ayuno es prolongado podemos agotar nuestras reservas de glucógeno y seguir necesitando glucosa. Cuando esto ocurre, el hígado recurre a otro mecanismo: la gluconeogénesis.

Gluconeogénesis

Cuando una célula recibe glucosa, la degrada a través de varias rutas metabólicas para obtener energía (normalmente mediante la glucolisis y la oxidación fosforilativa). Sin embargo, este es un proceso reversible si se dispone de las herramientas (enzimas) adecuadas, y los hepatocitos las tienen.

La acción del glucagón estimula la gluconeogénesis (génesis o síntesis de glucosa), un proceso en el que se sintetizan moléculas de glucosa a partir de otros metabolitos. En los hepatocitos, la gluconeogénesis incrementa la capacidad del hígado de producir moléculas de glucosa para el resto del organismo.

Los riñones también tienen una pequeña capacidad de realizar la gluconeogénesis, pero constituye un aporte de glucosa marginal comparado al del hígado.

Cómo consigue el hígado los sustratos necesarios para generar glucosa requeriría de una larga explicación, de modo que podríamos resumirlo en que el hígado es muy versátil y utiliza los sustratos que tiene disponibles.

En situaciones normales, estos dos procesos son suficientes para sustentar el metabolismo energético hasta la siguiente ingesta de comida. Sin embargo, si el ayuno se prolonga entra en juego la lipolisis.

Lipolisis

La lipolisis es el proceso por el que los lípidos almacenados en el hígado y el tejido adiposos (grasas como los triglicéridos) son degradados para obtener energía. A diferencia de los procesos anteriores, la lipolisis es un proceso más lento porque se requieren más pasos para convertir los lípidos en sustratos energéticos. Por este motivo, los lípidos tardan más en convertirse en energía.

La acción del glucagón sobre el tejido adiposo y el hígado activa unas enzimas claves en la degradación de las grasas en sus compuestos más sencillos: ácidos grasos y glicerol.

• Los ácidos grasos serán liberados al torrente sanguíneo para ser utilizadas por los tejidos. Algunos de estos ácidos grasos (y los propios que almacena el hígado) serán degradados y formarán los cuerpos cetónicos, que sirven también como fuente de energía.
• El glicerol irá al hígado, donde podrá ser reconvertido en glucosa para aquellos tejidos que no puedan usar otros metabolitos como energía.

La cetosis

La cetosis es el proceso que surge como resultado de la disminución excesiva de los niveles de glucosa en el organismo. En una situación de ayuno prolongado (o en situaciones de diabetes donde el organismo no es capaz de utilizar adecuadamente la glucosa), la degradación de las grasas en cuerpos cetónicos permite proveer al organismo de energía. Sin embargo, la acidez de los cuerpos cetónicos pone en marcha las defensas del organismo para mantener un pH adecuado. Si su elevación no es excesiva, el problema no va más allá. Sin embargo, en patologías como la diabetes, la formación excesiva de cuerpos cetónicos puede comprometer la homeostasis del organismo y poner en riesgo la vida del individuo.

En los últimos años se ha puesto de moda la dieta cetogénica, que se basa en explotar este mismo principio: limitar la ingesta de glúcidos y sustituirlos por una dieta rica en grasas. Si bien la dieta cetogénica ha demostrado su eficacia para tratar enfermedades como la diabetes o la epilepsia, no parece que beneficie a personas sanas frente a una dieta variada y equilibrada (López-Espinoza et al., 2021). Como ocurre con casi todas las dietas, sus efectos suelen tener más riesgos que beneficios, sobre todo si se realiza sin control y deriva en cetoacidosis. Nuestro cuerpo ha evolucionado durante millones de años para que una dieta variada sea la mejor fuente de energía. Si no, ¿no habría evolucionado nuestro cuerpo para usar únicamente cuerpos cetónicos como energía?

Mecanismo de acción

La situación de cada célula puede condicionar sus respuestas al glucagón. Lo que se describe aquí es el mecanismo general por el que el glucagón modifica el comportamiento celular. Comprender este mecanismo no es esencial para entender los efectos del glucagón y emplea lenguaje técnico a pesar de mis esfuerzos por simplificarlo.

En situaciones basales, el receptor de glucagón se encuentra inactivo en la membrana plasmática. Este receptor es de la clase de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR, por sus siglas en inglés). Esta clase de receptores está compuesta por un segmento extracelular, un segmento transmembrana y un fragmento intracelular:

• El segmento extracelular es el encargado de reconocer el glucagón que circula libremente por los tejidos cuando es liberado por el páncreas.
• El segmento transmembrana sufre una serie de cambios conformacionales en respuesta a la unión de glucagón al segmento extracelular, y transmite (transduce) la señal de activación al segmento intracelular.
• El segmento intracelular recibe los cambios estructurales y permite la liberación de la proteína G que lleva acoplada, la cual se activa y desencadena una cascada de señalización intracelular.

Una de las maravillas que nos han regalado las técnicas de resolución de estructura de macromoléculas es la del glucagón unido a su receptor:

Representación de la estructura tridimensional de una molécula de glucagón (en rojo) unida a su receptor (azul) ubicado en la membrana plasmática (gris). Estructura extraída de: PDB: Glucagon.

Los receptores GPCR son muy comunes y versátiles en la fisiología animal. Son responsables, entre otras funciones, de modular la respuesta a opioides y el control del dolor. Muchas hormonas peptídicas como el GLP-1 emplean también receptores de este tipo.

De esta manera, la llegada del glucagón activa al receptor, promueve un cambio conformacional y transduce la señal al interior celular, donde continúa la cascada que podría resumirse en los siguientes pasos:

• Llegada de glucagón y activación del receptor de glucagón.
• El receptor de glucagón activa a la proteína G (de ahí el nombre de receptores acoplados a proteínas G). Las proteínas G son mensajeras que actúan como interruptores moleculares que encienden o apagan diversas rutas en función de si llevan unido un nucleótido de guanosina bifosfato (GDP) o trifosfato (GTP). La activación del receptor de glucagón estimula la unión de GTP a la proteína G, la activa y esta activa a la enzima adenilato ciclasa.
• La adenilato ciclasa emplea adenosina trifosfato (ATP) como sustrato para generar adenosina monofosfato cíclica (AMPc), la cual es un segundo mensajero que activa a la proteína kinasa A (PKA).
• La PKA fosforilará múltiples enzimas dentro de la célula, promoviendo su activación o inhibición. En las células del hígado, estimulará la glucogenolisis, la gluconeogénesis y la lipolisis, mecanismos encaminados a generar glucosa que será liberada al torrente sanguíneo a través de los transportadores GLUT.

Mecanismo de activación de la glucogenolisis a través del glucagón. Fuente: Wikipedia

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En conjunto, el glucagón actúa como el contrapeso esencial de la insulina, manteniendo el equilibrio energético en momentos de ayuno, estrés o demanda energética elevada. Su acción concertada sobre el hígado, el tejido adiposo y otros órganos asegura un suministro constante de glucosa al sistema nervioso y otros tejidos dependientes.

Aunque a menudo eclipsado por la insulina, el glucagón es un actor protagonista en la regulación del metabolismo y una pieza clave en la comprensión de enfermedades como la diabetes. Conocer su biología no solo permite entender cómo el cuerpo preserva su homeostasis, sino también cómo podríamos intervenir terapéuticamente cuando esta falla.

La siguiente entrada estará dedicada, por fin, al GLP-1, sus efectos y su mecanismo de acción.

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Referencias

PDB-101: Molecule of the Month: Glucagon @LundEtAl_2015_EvidenceExtrapancreaticGlucagon @UngerCherrington_2012_GlucagonocentricRestructuringDiabetes @WangEtAl_2013_IntraisletGlucagonSecretion @GaisanoEtAl_2012_GlucagonSecretionSignaling @Lopez-EspinozaEtAl_2021_EffectKetogenicDiet