La insulina es una hormona de tipo peptídico compuesta por dos cadenas de aminoácidos A y B que se unen a través de dos puentes disulfuro para generar su forma activa (hablé aquí sobre las prohormonas).
Esta hormona se encuentra muy conservada a lo largo de la evolución, lo que indica su gran importancia para el organismo. De hecho, antes de que pudiera producirse a gran escala en bioreactores, muchos pacientes con diabetes utilizaban insulina de origen porcino para controlar sus niveles de azúcar en sangre. Su estructura era tan similar a la del humano que funcionaba como sustituto.
Síntesis y liberación de insulina
El páncreas es un órgano con función dual:
- Por un lado, secreta enzimas al intestino que permiten digerir los alimentos.
- Por otro, secreta insulina (y otras hormonas) para regular los niveles de glucosa en la sangre.
Nos centraremos en la segunda función.
Dentro del páncreas existen unas zonas conocidas como islotes de Langerhans, agrupaciones de células con función endocrina (liberan hormonas al torrente sanguíneo). Se distinguen porque tienen un aspecto más pálido y presentan muchos vasos sanguíneos a su alrededor para estar en contacto directo con la sangre, hacia donde liberan sus hormonas.
Imagen de un islote de Langerhans dentro del páncreas. Tinción de hematoxilina y eosina.
Dentro de los islotes, las células actúan como sensores de la glucosa que hay en el organismo. Estas células se encuentran monitorizando constantemente los niveles de glucosa en sangre. Cuando la concentración de glucosa supera cierto umbral (4.8-5 mM), se desencadenan respuestas intracelulares que producen la liberación de insulina por parte de estas células.
Ruta de señalización de la secreción de insulina
En esta sección profundizo para los interesados en el mecanismo molecular, pero no es esencial y puedes omitirla.
Las células sintetizan insulina como parte de su programa genético. Este péptido se sintetiza y se almacena en vesículas de secreción que permanecen ancladas a la membrana de la célula, listas para recibir una señal de liberación.
De manera basal, la glucosa entra en las células a través de unos transportadores de glucosa, que no son más que unos canales que permiten el paso selectivo de glucosa desde el exterior al interior celular. Las células se cuidan mucho de qué dejan pasar a su interior. En el caso de las células , el transportador presente en su membrana se denomina GLUT2. GLUT2, a diferencia de GLUT4, no requiere insulina para localizarse en la membrana, lo que lo convierte en un sensor eficiente de glucosa.
Una vez dentro, la glucosa es degradada a través de la glucolisis y la fosforilación oxidativa para generar moléculas de ATP. Si los niveles de glucosa son bajos, el ATP simplemente funciona como una molécula para obtener energía por parte de la célula.
Sin embargo, cuando los niveles de glucosa son elevados, se produce más ATP de lo normal dentro de la célula . Este exceso de ATP actúa como un segundo mensajero, y se une a unos canales de que normalmente se encuentran abiertos para permitir el paso de iones. Al unirse el ATP, los canales de se cierran, alteran el potencial de membrana de la célula y provocan una despolarización.
La despolarización de la membrana induce la apertura de otros canales de regulados por voltaje, y este ion fluye hacia el interior celular. La acumulación intracelular de produce, finalmente, la fusión de las vesículas cargadas de insulina con la membrana plasmática, lo que libera la insulina al torrente sanguíneo.
En esta imagen de microscopía electrónica se puede observar la membrana de una célula liberando gránulos de insulina (material oscuro, más electrodenso) al torrente sanguíneo.
Dado que la liberación de insulina depende de la concentración de ATP intracelular, existen otras maneras de estimular esta secreción, aunque este es el mecanismo canónico.
Fuentes: Mechanisms of Insulin Secretion; Alberts Molecular Biology Of The Cell
Funciones de la insulina
La insulina es la principal hormona anabólica del organismo y tiene multitud de funciones:
- Reduce los niveles de glucosa en sangre.
- Indica al resto de tejidos que hay nutrientes disponibles, y que se preparen para capturar esos nutrientes y crecer.
- Avisa a órganos como el hígado, que puede sintetizar glucosa para el resto del organismo, que deje de fabricar glucosa porque ya hay suficiente energía disponible.
Aunque todas estas funciones están relacionadas entre sí, nos centraremos en su capacidad de reducir los niveles de glucosa en sangre.
Gracias al modo en el que la insulina se sintetiza y se almacena en vesículas listas para ser liberadas, el proceso de liberación de insulina en respuesta a un aumento de la glucosa en sangre es relativamente rápido. La evidencia experimental nos indica que, tras una ingesta de comida, los niveles de insulina en sangre aumentan rápidamente en los primeros 30 minutos y coinciden con una reducción de los niveles de glucosa (Chung et al., 2017).
La línea negra mide la concentración de glucosa e insulina en sangre tras una ingesta de comida.
¿Qué destino sigue la glucosa que se retira de la sangre en respuesta a la insulina?
Principalmente se dirige al hígado, al músculo esquelético y al tejido adiposo, que actuarán como almacenes de glucosa y la irán liberando gradualmente cuando sea necesaria.
¿Cómo se almacena la glucosa?
Los tejidos encargados de captar y almacenar glucosa han desarrollado estrategias para facilitar el almacenamiento a medio plazo (en forma de glucógeno) y largo plazo (lípidos).
Glucógeno: el glucógeno resulta de la unión de monómeros de glucosa de manera consecutiva y en largas cadenas ramificadas. Es un proceso rápido que ocurre en el hígado y el músculo esquelético, y permite concentrar la glucosa dentro de la célula para que no circule libremente.
Formation and Degradation of Glycogen | Basicmedical Key
La ventaja de este proceso es que es rápidamente reversible, y podemos recuperar las moléculas de glucosa cuando sea necesaria más energía. El hígado liberará moléculas de glucosa al torrente sanguíneo, mientras que el músculo degradará el glucógeno en glucosa para sus propias necesidades.
Lípidos (grasas): los lípidos son la forma de almacenar energía a largo plazo. Es un proceso más costoso y lento, pero tiene la ventaja de que los lípidos se pueden empaquetar mejor que los glúcidos, por lo que podemos almacenar más energía en menos volumen. Por tanto, el exceso de glucosa será primero convertido en glucógeno y, si aun hay más excedente, será convertido en lípidos.
La síntesis de lípidos (lipogénesis) ocurre principalmente en el hígado y el tejido graso, en un proceso que requiere de varios pasos coordinados por la actuación de múltiples enzimas. El proceso también es reversible (lipolisis), pero es mucho más lento que el de la degradación de glucógeno. Por eso, los lípidos son un almacenaje a largo plazo y cuesta perder peso: nuestro cuerpo tratará de usar primero los glúcidos para obtener energía y, sólo si ha terminado con las reservas de glucógeno, comenzará a movilizar los lípidos para degradarlos.
¿Cómo estimula la insulina el almacenamiento de glucosa?
La respuesta corta y sencilla es que las células que componen el hígado (los hepatocitos), el músculo esquelético (los miocitos) y el tejido adiposo (los adipocitos) presentan en su membrana un receptor al que se une de manera específica la insulina circulante en la sangre. La unión de la insulina activa el receptor, el cual transduce la señal hacia el interior celular y dispara rutas de señalización molecular que culminan en mecanismos dirigidos a captar la glucosa de la sangre y almacenarla.
Otra forma de entender la insulina es verla como si fuera una señal que le dice a las células que hay nutrientes en el medio; más de los que se necesitan, y que procedan a capturarlos para no perderlos. En una sociedad moderna donde pocos conocen el significado real de “hambre”, esto podría parecer trivial. Pero nuestros genes han evolucionado durante millones de años en un entorno donde la comida escaseaba y la pérdida inútil de energía podía significar la muerte del individuo. No es por tanto, extraño, que la evolución haya favorecido formas de maximizar el aprovechamiento de la energía contenida en los alimentos.
La respuesta larga a esta pregunta nos lleva a adentrarnos de nuevo en el fascinante mundo de la biología molecular y las rutas de señalización intracelular. No veo esencial esta parte para entender el funcionamiento de la insulina a nivel general, pero dejo aquí la información para los más curiosos.
Rutas de señalización activadas por la insulina
La situación específica de cada célula condiciona sus respuestas a la insulina de manera distinta. No todas las células sensibles a insulina tienen la función de almacenar glucosa, de modo que lo que expongo aquí es una generalización del mecanismo.
La activación comienza cuando la insulina liberada por las células del páncreas alcanza sus células diana a través de la sangre. Estas células presentan en su membrana celular el receptor de insulina (IR, del inglés insulin receptor), un receptor transmembrana de tipo tirosina quinasa conformado por dos subunidades y dos unidas entre sí por puentes disulfuro. El IR comprende una región extracelular a la que se une la insulina, una región que atraviesa la membrana de la célula, y un segmento intracelular con capacidad de fosforilación esencial para transducir las señales extracelulares.
La unión de la insulina al IR induce en este un cambio conformacional, es decir, un cambio en la organización de la estructura del receptor. El cambio conformacional producido por la unión de la insulina al segmento extracelular se transmite al segmento intracelular, desde donde continúa la cascada de señalización. Este tipo de activaciones es común en muchos receptores de membrana, pues su función es precisamente la de hacer de vínculo entre el exterior y el interior celular.
A causa del cambio conformacional, el segmento intracelular adquiere capacidad de fosforilar aminoácidos presentes en su propia estructura, proceso a través del cual se incorpora un grupo fosfato a un aminoácido de tirosina. Aunque simple, esta reacción provoca que la estructura del receptor se vuelva atractiva para otras proteínas que se encuentran circulando por la célula. Este proceso, que en ciencia denominamos como “cambio de afinidad”, permite que otras proteínas se unan al receptor como si de piezas de un puzzle se tratara.
Para añadir más complicación, los receptores de este tipo no activan una única cascada de señalización, sino varias a la vez que a su vez se interrelacionan entre sí para orquestar la gran cantidad de cambios que ocurren en el interior celular de forma ordenada.
Por un lado, los aminoácidos fosforilados son reconocidos por las proteínas IRS (del inglés Insulin Receptor Substrates), que reclutan a la quinasa PI3K y esta activará la ruta de Akt a través de la generación de fosfoinosítidos-3P. Por otro, las mismas proteínas IRS u otras proteínas que reconocen tirosinas fosforiladas como Shc, Grb-2 o SOS activarán a Ras y la ruta o cascada de las MAPK. Tanto la ruta de PI3K → Akt como la ruta de las MAPK son esenciales para las respuestas a la insulina.
Efectos de la activación de estas rutas:
- Se favorece la traslocación del transportador de glucosa GLUT4 a la membrana, lo que incrementa la capacidad de la célula para captar glucosa.
- Se inactiva a la proteína GSK3, que de manera basal inhibe la generación de glucógeno. Inactivada la proteína que inactiva, se activa la ruta de síntesis de glucógeno para almacenar la glucosa.
- Se estimula también la síntesis de lípidos a partir del exceso de glucosa.
- Se estimula la síntesis de proteínas. Este efecto no guarda relación con el almacenamiento de glucosa, pero ya he comentado que la insulina es una señal anabólica y de crecimiento celular. Este efecto es particularmente importante para el crecimiento muscular.
- Se inhibe la formación de glucosa por parte del hígado. Ya he comentado que el hígado puede generar glucosa para el resto de tejidos en situaciones de escasez. La activación de la ruta de la insulina inhibe esta ruta, ya que la insulina indica que existen suficientes nutrientes y no se necesita más glucosa. Por el mismo motivo pero mediante otros mecanismos, también se inhibe la degradación de lípidos. No tiene sentido favorecer la síntesis de lípidos y su degradación al mismo tiempo.
En conclusión, las rutas activadas por la acción de la insulina van encaminadas a potenciar la captación de glucosa y su almacenamiento, y al crecimiento celular.
En resumen, la insulina permite a las células almacenar energía cuando esta abunda, priorizando el ahorro energético y el crecimiento. Su acción coordinada sobre múltiples tejidos es clave para mantener la homeostasis glucémica.
Hasta aquí esta “breve” explicación sobre el funcionamiento de la insulina y sus consecuencias sobre el organismo. A continuación explicaremos lo que ocurre en la situación inversa: cuando tenemos un déficit de energía (una caída de glucosa en sangre) y el cuerpo libera glucagón para incrementar sus niveles.
Referencias
@AlbertsEtAl_2015_MolecularBiologyCell @CaumoLuzi_2004_FirstphaseInsulinSecretion @ChungEtAl_2017_TimeGlucosePeak