Ni el capitalismo ni la ciencia esperan.
La semana pasada hablé sobre la cagrilintida, el nuevo fármaco de Novo Nordisk que aspiraba a ser el digno rival de la tirzepatida de Eli Lilly.
En esa entrada expuse mi opinión honesta: aunque alcanzaba el nivel de la tirzepatida, la cagrilintida llegaba tarde y no suponía un cambio de paradigma sustancial.
Por suerte, Novo Nordisk no tiene una única bala en la recámara.
Hoy hablamos de la Amicretina (Amycretin), un nuevo agonista dual para la diabetes y el control del sobrepeso.
Al lío.
Los problemas de CagriSema
CagriSema es un fármaco compuesto por una combinación de semaglutida y cagrilintida:
La acción combinada de CagriSema activa dos mecanismos paralelos que inducen una pérdida de peso significativa (superior al 20 % según los últimos ensayos clínicos). No es un agonista dual como la tirzepatida, porque la tirzepatida es una única molécula que actúa sobre dos receptores, mientras que CagriSema son dos moléculas distintas, cada una afín por su propio receptor.
Pero el fármaco tiene un problema: no es fácil administrarlo de forma conjunta.
Me explico.
Estos medicamentos se inyectan de forma subcutánea. El dispositivo consta de un compartimento con el fármaco en solución y una aguja que se clava en la piel al apretar el inyector.
Esto funciona muy bien porque, a pesar de la incomodidad de la aguja, es un pinchazo semanal y la semaglutida subcutánea se va liberando lentamente al torrente sanguíneo.
Ahora bien, el problema aparece al tener que inyectar DOS fármacos.
La semaglutida no presenta problemas.
El problema lo tiene la cagrilintida, que es muy poco soluble a pH fisiológico y no puede co-formularse en la misma solución que la semaglutida. De hecho, en el artículo original donde describen la cagrilintida por primera vez ya mencionaban que tenían problemas para conseguir que la molécula fuera estable a pH fisiológico. Esto significa que Novo Nordisk tiene que recurrir a inyectores con cámaras dobles, que mantienen ambos fármacos separados hasta el momento de la inyección.
Aunque esto no es un obstáculo insalvable, sí que es una molestia adicional que parece que está retrasando la aprobación del fármaco.
Por ello, y puede que también porque la potencia de CagriSema no era la que les gustaría, desarrollaron la amicretina.
Las soluciones de la Amicretina
Pensaréis que la solución al problema de CagriSema sería algo nunca visto.
Pues nada más lejos de la realidad.
En vez de idear soluciones complicadas, optaron por lo sencillo.
La navaja de Ockham en su forma más pura.
Si tienes el fármaco A que actúa sobre el receptor B, y el fármaco C que actúa sobre el receptor D, ¿por qué no combinar ambos fármacos en uno solo?
Así nació la amicretina, un agonista dual que contiene:
- Una parte de la molécula con afinidad por el GLP-1R (parte azul oscuro).
- Otra parte de la molécula con afinidad por el AMYR (parte azul claro).
- Una cadena de aminoácidos sencillos que unen ambos fragmentos (parte amarilla).
- Un ácido graso para facilitar su unión a la albúmina y aumentar su vida media (parte gris).
Es decir, equivale a combinar la semaglutida y la cagrilintida en una misma molécula en vez de administrarlas por separado. La secuencia de aminoácidos de los análogos no es exactamente idéntica a la de estas dos moléculas por separado, pero cumplen la misma función: activar ambos receptores. En este sentido, la amicretina tiene similitudes y diferencias con la tirzepatida de Lilly:
- Es similar, en tanto que una misma molécula activa dos receptores implicados en la pérdida de peso.
- Es diferente, en tanto que:
- Los receptores que activa la amicretina son GLP-1R y AMYR, en vez de GLP-1R y GIPR.
- Mientras que la tirzepatida está diseñada para que un mismo aminoácido encaje en los dos receptores, la amicretina tiene un péptido distinto para cada receptor, solo que unidos por un enlace de aminoácidos.
Eficacia de la amicretina
A fecha de escribir este artículo, disponemos de los resultados de dos ensayos clínicos.
El primer ensayo se trata de un ensayo clínico de fase 1 (NCT05369390, enlace) que buscó estudiar la seguridad y el perfil farmacocinético/farmacodinámico de la amicretina administrada de forma oral.
Porque sí, Novo Nordisk está probando directamente la amicretina conjugada con SNAC para administrarla en forma de pastillas. Hablé aquí sobre las ventajas de la vía oral y el uso de SNAC.
El estudio tiene varias ramas y no merece la pena profundizar en él. Al final, como se quiere estudiar qué dosis son seguras, es normal emplear múltiples pautas de administración, cantidad de fármaco, duración, etc. Lo importante es quedarse con dos aspectos:
- Las dosis probadas demostraron ser seguras para los pacientes. Una gran proporción reportó efectos secundarios gastrointestinales, pero nada distinto a lo que ya producen otros análogos de GLP-1.
- El tiempo de vida media de la amicretina era de ~4 días, más bajo que otros análogos de GLP-1 pero suficiente como para administrarlo diariamente en la versión oral, o de forma semanal en la versión subcutánea.
Posteriormente, se probó el efecto del fármaco durante 12 semanas con dosis ascendentes de amicretina hasta alcanzar la dosis máxima:
- Una pastilla de 50 mg diaria.
- Dos pastillas de 50 mg diarias.
- Dos pastillas de 25 mg diarias (50 mg en total).
Pasadas las 12 semanas, no se observaron efectos adversos llamativos, pero sí que se apreció que los pacientes perdían un 10 %, 13 % y 12 % de peso, respectivamente. Esto nos indicó que el fármaco “parecía” ser eficaz (más que Rybelsus, de hecho) y que no necesariamente una mayor dosis significaba mucha más pérdida de peso. No obstante, tenemos que ser cautos con estos datos, pues cada grupo experimental contaba con tan solo 16 pacientes.
Pasemos al segundo ensayo.
Este se trató de un ensayo de fase 1b/2a (NCT06064006, enlace), en el que se estudió la seguridad y eficacia de diferentes inyecciones de amicretina. Los resultados mostraron que la amicretina subcutánea era también bien tolerada. Además, se observó una pérdida de peso media del 22 % a las 36 semanas en el grupo con dosis de 20 mg.
Vuelvo a incidir sobre el dato: 22 % de pérdida de peso a las 36 semanas. Un muy buen dato si lo comparamos con CagriSema (22 % a las 68 semanas) o la Tirzepatida (22 % a las 72 semanas).
Nota: la dosis de amicretina 60 mg (en verde) se usó para estudiar la máxima dosis tolerable. La pérdida de peso es ligeramente superior a la dosis de 20 mg, pero los efectos adversos se disparan. Es poco probable que la dosis de 60 mg se utilice en ensayos fututos, de ahí que me centre en las otras.
Lo sorprendente no es la pérdida de peso que se consigue, sino la rapidez con la que se alcanza. De nuevo, la población de muestreo es pequeña (34 personas), pero los datos son prometedores. No obstante, también hay un hecho preocupante al que el equipo directo no ha parecido dar demasiada importancia: la alta incidencia de efectos secundarios gastrointestinales.
En los grupos de mayor dosis, la administración de amicretina provocaba náuseas en el 80 % de los pacientes y vómitos en el 50 %, lo que probablemente haya contribuido a la rápida pérdida de peso experimentada por los pacientes. Esta alta incidencia de efectos secundarios es superior a la de otros análogos de GLP-1 y, en mi opinión, constituiría el mayor obstáculo a la aprobación de la amicretina. Llegados a este punto, la única solución sería espaciar más los incrementos de dosis durante los ensayos para minimizar su aparición. Tendremos que estar pendientes a los próximos resultados.
What comes next
Los datos de eficacia y seguridad de la amicretina avalan su paso hacia ensayos de fase 3, denominados AMAZE.
Se tratan de una serie de ensayos de fase 3 destinados a probar la eficacia a largo plazo de la amicretina en varias indicaciones: obesidad, diabetes tipo 2, apnea del sueño y artrosis. Estos ensayos se encuentran entre los más largos de los realizados para este tipo de fármacos: 80 semanas de duración. ¿Por qué tan largos? Parece que Novo Nordisk ha aprendido la lección de sus errores pasados: los ensayos de compuestos como la semaglutida o CagriSema duraron menos tiempo, y parece que no alcanzaron el máximo de pérdida de peso posible. Alargar el ensayo hasta las 80 semanas probablemente les permita asegurarse de llegar a esta meseta, aunque ello implique que tardaremos más tiempo en obtener los resultados.
En conclusión, la escasa información disponible sobre la amicretina nos muestra unos datos prometedores. Novo está moviéndose rápido para desarrollar en paralelo tanto la versión subcutánea como la oral, lo que ofrecerá más opciones a los pacientes con obesidad y diabetes.
La cuestión es si esto será suficiente. Tengamos en cuenta que este fármaco no aspira a abrir nuevas vías terapéuticas, sino asegurarse un hueco en este vasto mercado. Aún quedan años para ver este fármaco comercializado, pero si los datos son como los del ensayo de fase 2, no cabe duda de que se ubicará como una de las primeras opciones entre los pacientes. Mientras tanto, solo nos queda esperar y vigilar que Novo Nordisk sigue incorporando nuevos fármacos en la pipeline para los años venideros. Ya hemos tenido algún fiasco con uno de sus triples agonistas, pero eso será analizado en una próxima otra entrada.